免疫性血小板減少癥（ITP）是一種以血小板計(jì)數(shù)低、出血風(fēng)險(xiǎn)增加為特征的自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病的30%，嚴(yán)重危害人類健康。 ITP的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且異質(zhì)，難以用單一靶點(diǎn)涵蓋。觀察性研究表明，聯(lián)合療法比單一療法更有效。

2021年11月13-14日，“2021凝血病高峰論壇”在天津舉行。會(huì)上，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院侯明教授做了題為《ITP聯(lián)合治療新探索》的報(bào)告，從“一線聯(lián)合治療”的角度介紹了近年來(lái)ITP聯(lián)合治療的探索和進(jìn)展。計(jì)劃”和“二線聯(lián)合治療計(jì)劃”。為方便讀者，小編將主要內(nèi)容整理如下。

一線聯(lián)合治療策略

1.

DXM+rhTPO/TPO-RA

教授主持的大劑量地塞米松（HD-DXM）聯(lián)合重組人血小板生成素（rhTPO）與HD-DXM治療初治ITP對(duì)比的前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果侯明團(tuán)隊(duì)于2020年發(fā)表在美國(guó)血液學(xué)雜志上，該研究實(shí)驗(yàn)組連續(xù)4天口服DXM 40 mg/d，同時(shí)皮下注射rhTPO 300 U/kg/d，持續(xù)連續(xù)14天，對(duì)照組口服DXM 40 mg/d，連續(xù)4天。 4天。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的初始治療效果和遠(yuǎn)期療效均明顯優(yōu)于單藥治療。 6個(gè)月持續(xù)有效率51%，明顯高于單藥組36.5%。 1年持續(xù)有效率為46%，也明顯較高。高于單藥組的31.2%。兩組之間的安全性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。侯明教授在此表示，一些基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，rhTPO或TPO受體激動(dòng)劑（TPO-RA）不僅可以促進(jìn)巨核細(xì)胞增殖和分化，而且具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，可以通過(guò)誘導(dǎo)免疫耐受來(lái)提高持續(xù)緩解。因此，短期（14 天）使用可能會(huì)導(dǎo)致某些患者長(zhǎng)期緩解。侯明教授表示，這個(gè)方案適合初發(fā)且嚴(yán)重的ITP患者。此外，國(guó)外兩項(xiàng)研究采用DXM聯(lián)合TPO-RA艾曲波帕一線治療ITP也取得了持續(xù)緩解6個(gè)月的優(yōu)異療效。

2.

DXM+RTX

大約十年前，意大利研究人員主導(dǎo)了一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照臨床研究，比較HD-DXM聯(lián)合利妥昔單抗（RTX）和HD-DXM治療初診ITP的療效。其中，DXM+RTX組入組49例患者，DXM組入組52例患者。本研究實(shí)驗(yàn)組第1-4天給予DXM 40mg/d，第7、14、21、28天給予RTX 375mg/m2，對(duì)照組第1-4天給予DXM 40mg/d。結(jié)果顯示，6個(gè)月時(shí)，聯(lián)合治療組和單藥組血小板計(jì)數(shù)50109/L、100109/L、150109/L的發(fā)生率分別為63% vs 36%分別為（P=0.004）、53% vs 33%（P=0.019）、43% vs 25%（P=0.029），表明聯(lián)合治療的療效明顯優(yōu)于單藥治療。安全性方面，未發(fā)生4級(jí)以上不良事件（AE），兩組與研究藥物相關(guān)的嚴(yán)重AE、3-4級(jí)AE、3-4級(jí)AE無(wú)顯著差異。德國(guó)研究人員進(jìn)行的另一項(xiàng)比較HD-DXM聯(lián)合RTX和HD-DXM治療初診ITP的隨機(jī)對(duì)照研究中，DXM+RTX組入組63名患者，DXM組入組74名患者。結(jié)果還證明，聯(lián)合治療組6個(gè)月（58% vs 37%，P=0.02）和12個(gè)月（53% vs 33%，P0.05）的持續(xù)有效率均高于單藥治療。組的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）也顯著高于單藥組。侯明教授表示，DXM聯(lián)合RTX可以在初診ITP患者中取得較高的緩解率，同時(shí)不會(huì)顯著增加AE的發(fā)生率。

3.

DXM+奧司他韋

今年4月，侯明教授團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀血液學(xué)》雜志上發(fā)表了HD-DXM聯(lián)合奧司他韋與HD-DXM治療初診ITP的前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果。對(duì)于為什么要選擇與奧司他韋聯(lián)合使用，侯明教授表示，奧司他韋是一種流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。荷蘭的一項(xiàng)回顧性調(diào)查顯示，奧司他韋用于治療預(yù)防甲型流感和甲型流感后，患者的血小板計(jì)數(shù)顯著增加，而此前的臨床前研究結(jié)果表明，奧司他韋在治療ITP時(shí)可以誘導(dǎo)血小板反應(yīng)。然而，其在ITP患者中的臨床應(yīng)用前景仍不清楚。因此，侯明教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了本研究，旨在探討DXM聯(lián)合奧司他韋一線治療ITP的療效。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的14天初始緩解率（86% vs 66%，P=0.030）和6個(gè)月持續(xù)緩解率（53% vs 30%，P=0.032）均高于聯(lián)合治療組。單藥組。聯(lián)合治療組的出血風(fēng)險(xiǎn)在6 個(gè)月時(shí)顯著降低。不良反應(yīng)輕微且短暫，兩組間無(wú)顯著差異。

4.

DXM+ATRA

近日，張教授主持的HD-DXM聯(lián)合全反式維A酸（ATRA）與HD-DXM治療初診ITP對(duì)比的前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果北京大學(xué)人民醫(yī)院血液學(xué)研究所曉輝團(tuán)隊(duì)發(fā)表。關(guān)于柳葉刀血液學(xué)。對(duì)于ATRA改善ITP的機(jī)制，侯明教授表示，ATRA可以平衡巨噬細(xì)胞極化，減少血小板的吞噬破壞，改善造血微環(huán)境；其次，ATRA具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的6個(gè)月持續(xù)緩解率顯著高于單藥組（68% vs 41%，p=0.0017）。安全性方面，不良反應(yīng)輕微，兩組間無(wú)顯著差異。

5.

DXM+MMF

今年9月，英國(guó)研究人員開(kāi)展的HD-DXM聯(lián)合嗎替麥考酚酯（MMF）與HD-DXM治療初治ITP對(duì)比的前瞻性、多中心、開(kāi)放標(biāo)簽隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭雜志》上的研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療的長(zhǎng)期療效明顯優(yōu)于單藥治療。兩組的初始反應(yīng)無(wú)顯著差異，不良反應(yīng)、出血時(shí)間、搶救治療和住院率無(wú)顯著差異。聯(lián)合治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也可能降低生活質(zhì)量。

二線聯(lián)合治療策略

1.

RTX+重組人TPO

在ITP二線治療探索中，侯明教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了RTX聯(lián)合rhTPO與RTX治療激素難治性或復(fù)發(fā)性ITP的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果2015年雜志報(bào)道，研究結(jié)果顯示，與單藥組相比，聯(lián)合治療組顯著提高完全緩解（CR）率（45.4% vs 23.7%，P=0.026），顯著縮短緩解時(shí)間（TTR；7d vs 28d，P=0.004），但兩組的遠(yuǎn)期療效無(wú)顯著差異。兩組不良反應(yīng)無(wú)顯著差異。說(shuō)明RTX聯(lián)合rhTPO可取得快速、持續(xù)的療效，且長(zhǎng)期療效的差異有待更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.

RTX+ATRA

此外，今年10月，張曉輝教授團(tuán)隊(duì)在Blood上發(fā)表了另一篇重磅文章，探討低劑量RTX（LD-RTX）聯(lián)合ATRA和單用LD-RTX治療激素抵抗/復(fù)發(fā)ITP的療效。本研究共納入168 名18 歲以上類固醇抵抗/復(fù)發(fā)ITP 患者，按照2:1 的比例分為兩組：接受ATRA（20 mg/m2qd，口服12 周）+ LD- RTX（100 mg/周，連續(xù)靜脈輸注4周）或單獨(dú)使用LD-RTX。主要觀察終點(diǎn)為1年總體有效率（血小板計(jì)數(shù)30109/L，至少間隔兩次[至少相隔7天]，且基線血小板計(jì)數(shù)的2倍，無(wú)出血癥狀，無(wú)需搶救治療）。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的1年總體有效率顯著高于單藥組（80% vs 59%）； 6個(gè)月持續(xù)緩解率也顯著高于單藥組（61% vs 41%）。聯(lián)合治療組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是皮膚干燥和頭痛/頭暈。這表明ATRA聯(lián)合LD-RTX為類固醇抵抗/復(fù)發(fā)ITP患者提供了一種有前景的聯(lián)合治療，可以提高總體緩解率和持續(xù)緩解率。

概括

最后，侯明教授表示，對(duì)于ITP的聯(lián)合治療，應(yīng)選擇不同作用機(jī)制、不同副作用的藥物進(jìn)行多靶點(diǎn)聯(lián)合治療，多靶點(diǎn)聯(lián)合治療未來(lái)有望改變ITP的治療模式。

侯明教授

泰山學(xué)者，山東大學(xué)二級(jí)教授，博士生導(dǎo)師，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤中心及血液科主任，山東省血液免疫重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，ITP國(guó)際指南制定工作組成員專家組、ASH高級(jí)委員、APSTH常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)會(huì)常委；中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)分會(huì)常委；中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì)副主任委員；