侯俊興1、嚴(yán)奮勤2、余樂(lè)成1

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬八一醫(yī)院、陸軍肝病中心、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

2 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院南京中醫(yī)院病理科

藥物性肝損傷(DILI)是藥物研發(fā)和臨床實(shí)踐中日益受到關(guān)注、關(guān)系到患者用藥安全的重要問(wèn)題[1-2]。由于藥物的理化性質(zhì)、體內(nèi)分布、代謝過(guò)程、排泄途徑、生物活性、免疫特性以及宿主遺傳背景和基礎(chǔ)疾病等多種因素的影響，藥物可誘發(fā)DILI 同時(shí)或相繼發(fā)生在腎臟。皮膚、血液系統(tǒng)、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)或視聽(tīng)系統(tǒng)等肝外組織器官功能障礙甚至結(jié)構(gòu)性損傷。這種情況被稱(chēng)為DILI合并肝外藥物不良反應(yīng)（EHADR），是一個(gè)值得臨床關(guān)注的重要問(wèn)題，其診斷和治療往往比單一DILI更具挑戰(zhàn)性。

1 概述

在許多可引起肝損害的藥物（如別嘌呤醇、復(fù)方新諾明、卡馬西平等）的說(shuō)明書(shū)中，常常會(huì)列出與這些藥物相關(guān)的各種肝外組織器官系統(tǒng)可能出現(xiàn)的損害。這些肝損傷的概率、時(shí)間和外傷的組合各不相同。它們可以單獨(dú)、同時(shí)或相繼發(fā)生。目前，DILI合并肝外損傷的報(bào)道多為零星病例報(bào)告，缺乏大樣本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。根據(jù)筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)，DILI合并各類(lèi)肝外組織器官損害約占DILI總數(shù)的20%左右。藥源性肝損傷合并藥物性皮炎最為常見(jiàn)，其次為胃腸道、腎臟、血液系統(tǒng)異常，有時(shí)也有骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)等異常。甚至視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)都可以被看到。另一方面，由于很多情況下DILI起病比較隱匿，沒(méi)有明顯的臨床癥狀，只有在檢查肝臟生化指標(biāo)時(shí)才發(fā)現(xiàn)異常，因此DILI合并肝外損傷的實(shí)際發(fā)生率可能高于臨床數(shù)據(jù)。觀察到的。

藥源性肝損傷合并藥物性皮膚損傷較為常見(jiàn)。皮膚損傷多表現(xiàn)為散在或密集的丘疹或斑丘疹性藥物性皮疹，撤藥和/或給予抗過(guò)敏藥物后?？裳杆倬徑猓灿猩贁?shù)病例。可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的皮膚損傷，最嚴(yán)重的形式是中毒性表皮壞死松解癥(TEN)，也稱(chēng)為史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)。印度班加羅爾的數(shù)據(jù)[3]顯示，1997年至2015年748名DILI患者中，36名（4.8%）聯(lián)合SJS/TEN。澳大利亞的一項(xiàng)回顧性研究[4]顯示，104例藥物性皮膚損傷患者中，33例（31.7%）并發(fā)肝損傷，其中50%伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多，30.2%并發(fā)SJS/TEN。其他研究表明，藥物引起的過(guò)敏綜合征，或伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多和全身癥狀的藥疹、藥物引起的遲發(fā)性多器官過(guò)敏綜合征，出現(xiàn)肝損害的概率高達(dá)45%~86.1%。 Kardaun等[5]報(bào)道的一組可能引起DILI合并藥物性皮損的病例中，抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥等）約占35%，別嘌呤醇約占18%，其中磺胺類(lèi)藥物約占35%。抗菌藥物和氨苯砜約占12%，其他抗生素約占11%。

對(duì)于大多數(shù)可引起特異質(zhì)性DILI的藥物來(lái)說(shuō)，雖然合并肝外損傷是比較小概率的事件，但對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑等特殊類(lèi)型的藥物來(lái)說(shuō)，DILI合并肝外損傷的情況相對(duì)較少。這是一種常見(jiàn)事件，可能合并兩個(gè)或多個(gè)肝外多系統(tǒng)器官的損害，包括對(duì)皮膚粘膜、腎臟、胃腸道、血液系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響[2]。

DILI的嚴(yán)重程度與肝外組織器官損傷的嚴(yán)重程度并不一致。輕度DILI可合并嚴(yán)重肝外組織器官損傷，重度DILI也可合并輕度肝外組織器官損傷。

2 DILI與EHADR融合機(jī)制

DILI聯(lián)合EHADR在不同的藥物和患者中可能具有相似或不同的機(jī)制，并且這些機(jī)制也具有內(nèi)在的相關(guān)性。概括起來(lái)有以下幾點(diǎn)。

2.1 藥物的理化性質(zhì)和代謝特征

藥物的理化性質(zhì)會(huì)影響藥物的代謝過(guò)程，大多數(shù)藥物的完整代謝過(guò)程需要被肝細(xì)胞攝取、I相代謝、II相代謝，并通過(guò)膽道和/或腎臟流出。主要經(jīng)肝臟和膽囊代謝的藥物可能相對(duì)更容易對(duì)肝臟和膽道造成損害；主要經(jīng)腎臟排泄的藥物，尤其是原形經(jīng)腎臟排泄的藥物，在影響腎臟的同時(shí)，對(duì)肝膽系統(tǒng)的損害相對(duì)較小?？赡芨?。這也是為什么在嚴(yán)重的肝或腎損害時(shí)，有些藥物的劑量需要減少，而另一些藥物的劑量則不需要減少的重要原因之一。藥物理化性質(zhì)和代謝特征的差異可能與藥物引起的肝損傷和肝外組織器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

2.2 藥物相關(guān)的超敏反應(yīng)

許多DILI和EHADR的發(fā)生均涉及超敏反應(yīng)機(jī)制，超敏反應(yīng)的表現(xiàn)可能是局部的或全身的。大多數(shù)情況下，與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的DILI和EHADR（如藥物引起的皮疹）通過(guò)及時(shí)停藥和適當(dāng)?shù)膶?duì)癥和支持治療是可以控制的；然而，在少數(shù)情況下，超敏反應(yīng)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷和肝外器官損傷，如TEN/SJS和嗜酸性粒細(xì)胞增多，結(jié)合全身癥狀的藥物反應(yīng)DILI，甚至可導(dǎo)致患者死亡[3]。

2.3 藥物的泛靶點(diǎn)和脫靶效應(yīng)

由于許多藥物在體內(nèi)分布廣泛，并分布有某些藥物相關(guān)受體，藥物不僅能作用于預(yù)期達(dá)到治療效果的靶組織器官，也能作用于其他組織器官，引起與治療目的無(wú)關(guān)的藥物不良反應(yīng)，稱(chēng)為泛靶點(diǎn)效應(yīng)。在免疫治療、基因治療等過(guò)程中，如果所設(shè)計(jì)的生物治療分子因基因突變、受體和/或配體的結(jié)構(gòu)變化、靶向特異性不足、或受體-配體相互作用誘發(fā)的后續(xù)反應(yīng)等原因?qū)е略O(shè)計(jì)的生物治療分子難以控制反應(yīng)后，無(wú)論藥物能否有效作用于設(shè)定的靶組織器官，都可能對(duì)靶標(biāo)以外的相關(guān)組織器官造成損害。這種情況稱(chēng)為脫靶效應(yīng)。如果這些藥物能夠同時(shí)引起DILI，就會(huì)導(dǎo)致DILI和EHADR并存。

近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤免疫治療中取得了巨大成功，但由于脫靶效應(yīng)，它們也導(dǎo)致了特殊的毒性特征（圖1）[2, 6]。目前常用的抗程序性細(xì)胞死亡分子1（PD-1）單克隆抗體、抗PD-1配體單克隆抗體、抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4單克隆抗體都有其解除免疫抑制、促進(jìn)T細(xì)胞增殖的基本作用機(jī)制。淋巴細(xì)胞激活細(xì)胞等免疫功能。然而，免疫功能的激活及其影響可能難以控制，導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)通路難以維持機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)。免疫增強(qiáng)作用不僅限于腫瘤內(nèi)部和靶器官，可能是全身性的。因此，可能會(huì)發(fā)生多種與免疫相關(guān)的不良事件?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)[7]表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能通過(guò)四種機(jī)制誘導(dǎo)脫靶效應(yīng)，包括直接與正常細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子結(jié)合、激活補(bǔ)體超敏反應(yīng)等；正常組織和腫瘤細(xì)胞中存在同源抗原/表位；產(chǎn)生自身抗體；增加促炎細(xì)胞因子的水平等。

2.4 藥物生物活性的多樣性

這種情況主要表現(xiàn)在IFN的不良反應(yīng)上。 IFN是具有抗病毒感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)活性的關(guān)鍵細(xì)胞因子。它可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的功能和自然殺傷細(xì)胞的活性，增強(qiáng)淋巴細(xì)胞針對(duì)靶細(xì)胞的活性，減少I(mǎi)gE的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用。細(xì)胞免疫和體液免疫是在一定條件下增強(qiáng)或抑制的雙向調(diào)節(jié)因子[8]。研究[9]表明，當(dāng)病毒和細(xì)菌在早期試圖建立感染時(shí)，人體粘膜會(huì)受到損傷，從而激活免疫防御反應(yīng)；如果這種免疫反應(yīng)不足以抑制早期感染，感染就會(huì)在體內(nèi)進(jìn)一步進(jìn)展。一旦建立，就會(huì)觸發(fā)涉及干擾素的二級(jí)免疫反應(yīng)。外源性IFN進(jìn)入體內(nèi)后，可作為熱原和炎癥介質(zhì)，刺激機(jī)體產(chǎn)生并釋放一系列內(nèi)源性細(xì)胞因子，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IFN誘導(dǎo)蛋白等。干擾素等等。這些細(xì)胞因子是多肽活性物質(zhì)，可作為特異性免疫和非特異性免疫的介質(zhì)，在免疫、內(nèi)分泌和神經(jīng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮重要作用。其中炎癥細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6、TNF等與中樞神經(jīng)系統(tǒng)密切相關(guān)。這些細(xì)胞因子在體內(nèi)引發(fā)復(fù)雜的程序性反應(yīng)，臨床表現(xiàn)包括干擾素的毒副作用，包括流感樣癥狀、疲勞、食欲不振、皮疹、情緒和情緒障礙、認(rèn)知障礙、甲狀腺功能障礙、糖耐量異常、脫發(fā)等[10]。當(dāng)干擾素用于治療慢性乙型肝炎時(shí)，由于其免疫增強(qiáng)作用，還可能導(dǎo)致肝臟生化指標(biāo)異常，例如血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。這實(shí)際上是一種特殊類(lèi)型的DILI。

2.5 藥物生物活性的次要效應(yīng)

抗感染藥物，特別是抗菌藥物，除與藥物理化性質(zhì)、代謝特點(diǎn)和宿主免疫遺傳背景相關(guān)因素引起的DILI和EHADR外，還可能產(chǎn)生繼發(fā)效應(yīng)，導(dǎo)致肝臟或肝外器官損害。損害。這是因?yàn)殚L(zhǎng)期使用抗菌藥物，特別是廣譜抗菌藥物，可能會(huì)引起腸道菌群紊亂和繼發(fā)感染，影響膽汁酸和膽紅素的腸肝循環(huán)，破壞腸道屏障，進(jìn)而引起或加重肝臟損害。并對(duì)腸道及更多組織器官造成損害。

2.6 藥物添加劑、賦形劑和載體的影響

在生產(chǎn)過(guò)程中，常常添加一些添加劑和/或賦形劑，例如共溶劑、抗氧化劑或防腐劑，以改善藥物的保質(zhì)期、吸收性、味道和其他特性。有些添加劑本身可能具有一定的生物活性或毒性，會(huì)對(duì)藥物的療效、配伍性和不良反應(yīng)產(chǎn)生一定的影響。有些藥物需要特殊的載體（如長(zhǎng)效干擾素分子中的聚乙二醇）來(lái)保持穩(wěn)定性并將其穩(wěn)定地輸送到體內(nèi)。相對(duì)于藥物本身的活性成分，這些添加劑、賦形劑和載體通常被稱(chēng)為藥物非活性成分，它們被定義為添加到藥物制劑中但不預(yù)期具有直接生物活性或治療作用的物質(zhì)。盡管這些成分已經(jīng)在人群水平上進(jìn)行了安全性測(cè)試，但分散的病例報(bào)告表明，非活性成分可能會(huì)引起個(gè)體過(guò)敏（蕁麻疹、呼吸困難等）或不耐受（胃腸道癥狀）不良反應(yīng)。美國(guó)布萊根婦女醫(yī)院和麻省理工學(xué)院研究小組領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究[11]發(fā)現(xiàn)，42,052種口服藥物中共有354,597種非活性成分，總共有38種非活性成分。文獻(xiàn)中描述為口服接觸后引起過(guò)敏癥狀。藥物誘導(dǎo)的DILI與EHADR聯(lián)合并不排除這些添加劑、賦形劑或載體的作用。

2.7 宿主遺傳背景及基礎(chǔ)疾病

研究[12-13]表明，宿主體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝系統(tǒng)相關(guān)的基因多態(tài)性，以及人類(lèi)白細(xì)胞抗原系統(tǒng)的基因多態(tài)性，與部分患者對(duì)某些藥物發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)較大密切相關(guān)。如果這些藥物也能引起肝外組織器官的不良反應(yīng)，則這些患者發(fā)生DILI合并EHADR的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)相對(duì)增加。宿主所患的基礎(chǔ)疾病可能會(huì)影響宿主的藥物代謝。同時(shí)，由于相關(guān)組織器官的儲(chǔ)備功能下降，這些患者更容易發(fā)生DILI合并EHADR。例如，失代償性肝硬化患者，肝臟的儲(chǔ)備功能明顯降低，代謝和解毒藥物的能力降低，使這些患者更容易發(fā)生DILI；而失代償性肝硬化引起的低白蛋白血癥不僅不利于體內(nèi)各種藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，反而有在體內(nèi)蓄積、增加其他組織器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)[14]。嚴(yán)重的腎臟損害往往會(huì)增加許多藥物在體內(nèi)蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加藥物毒性，包括對(duì)肝臟和肝外組織器官的毒性反應(yīng)。

2.8 中藥所致肝損傷合并肝外損傷的特殊性

中草藥及其成分的特殊性決定了其毒理學(xué)的特殊性。與單一成分的化學(xué)藥物或生物藥物相比，中草藥成分復(fù)雜。每種成分都有不同的代謝特點(diǎn)和對(duì)機(jī)體的影響，并且可能涉及更多的組織和器官。例如，蒼耳子的有毒成分是黃苷和其他各種生物堿和有毒蛋白質(zhì)。急性中毒可引起肝細(xì)胞脂肪變性、壞死，也可引起腎功能衰竭。印楝素中含有的肝毒性印楝素吸收后可刺激、損傷胃腸粘膜，并可引起神經(jīng)系統(tǒng)和心血管損害，甚至休克和呼吸中樞麻痹。雷公藤甲素是一種二萜內(nèi)酯。作為雷公藤功能提取物的主要活性成分，具有抗炎、免疫抑制、抗腫瘤、防生育等多種生物活性。然而，這種活性成分也是一種有毒成分。據(jù)統(tǒng)計(jì)，雷公藤多甙是藥品不良反應(yīng)報(bào)道最多的中成藥之一[15]。除肝毒性外，過(guò)量使用雷公藤幾乎會(huì)對(duì)腎臟、心臟、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等造成損害（表1）。

3 DILI合并EHADR診斷及鑒別診斷應(yīng)遵循的原則

DILI聯(lián)合EHADR的診斷實(shí)際上涉及兩個(gè)方面：確定肝損害是否由藥物引起[1,12-13,16]和確定肝外組織器官的損害是否也是由藥物引起。為此，診斷和鑒別診斷需遵循以下原則：（1）有疑似有毒藥物使用史； （二）使用疑似毒性藥物后出現(xiàn)肝損害及肝外組織器官損害的； (3)排除肝損害及其他原因引起的肝外組織器官損害； （4）原有基礎(chǔ)肝臟疾病和/或基礎(chǔ)肝外組織器官疾病的患者，需進(jìn)行仔細(xì)檢查分析，排除原有基礎(chǔ)疾病的自發(fā)原因?；顒?dòng)。

4. DILI與EHADR合并的處理原則

4.1 停藥原則

適用于：（1）藥物性肝損害和/或肝外組織器官損害嚴(yán)重時(shí)，需立即停用有毒藥物； (2)當(dāng)疑似毒性藥物對(duì)于治療原發(fā)病并非必需時(shí)，即使對(duì)肝臟及肝外組織器官的損害并不嚴(yán)重，也應(yīng)考慮及時(shí)停藥。

4.2 回避原則

針對(duì)原發(fā)病，無(wú)特殊需要重新使用疑似毒性藥物進(jìn)行治療時(shí)，再次服用疑似毒性藥物以及結(jié)構(gòu)相似、可能具有相似毒性風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí)，應(yīng)盡可能避免。

4.3 平衡原則

如果有毒藥物對(duì)于原發(fā)病的治療非常必要，并且沒(méi)有其他具有相似療效和相對(duì)安全性的藥物可以替代，且DILI/EHADR并不嚴(yán)重，則原發(fā)病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)和后續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)充分權(quán)衡DILI/EHADR 的進(jìn)展。在知情同意和倫理審查的基礎(chǔ)上，應(yīng)及時(shí)停藥、減少劑量，或停藥一段時(shí)間然后從小劑量逐漸增加到適當(dāng)劑量。例如，在某些抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物或特殊抗感染藥物的應(yīng)用中，面臨這種選擇的情況并不少見(jiàn)。

4.4 對(duì)癥支持治療

根據(jù)發(fā)熱、乏力、食欲不振等臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，給予合理體溫控制、補(bǔ)充液體、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥支持治療。注意預(yù)防和治療繼發(fā)感染。

4.5 器官保護(hù)

根據(jù)肝、腎、胃腸道、皮膚粘膜等組織器官損傷和功能障礙的嚴(yán)重程度，選擇適當(dāng)?shù)钠鞴俦Ｗo(hù)治療措施。例如，對(duì)于肝損傷，常可酌情使用N-乙酰半胱氨酸、甘草酸制劑、水飛薊素、多烯磷脂酰膽堿、雙環(huán)醇和/或熊去氧膽酸等抗炎、保肝、抗黃疸藥物，一般可聯(lián)合使用。使用不超過(guò)2種不同作用機(jī)制的藥物。對(duì)于混合性肝損傷，一般使用不超過(guò)3種作用機(jī)制不同的藥物。對(duì)于DILI合并嚴(yán)重過(guò)敏性皮膚損傷，在充分考慮禁忌癥和治療風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮糖皮質(zhì)激素等綜合治療。嚴(yán)重腎功能不全時(shí)應(yīng)考慮腎臟替代治療。若胃腸道損傷嚴(yán)重，應(yīng)考慮暫時(shí)完全或部分禁食，并給予部分或完全腸外營(yíng)養(yǎng)支持。如果出現(xiàn)消化道出血，應(yīng)按照相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療。

4.6 器官移植

對(duì)于藥物性肝衰竭和/或腎衰竭患者，經(jīng)積極綜合保守治療后病情仍持續(xù)進(jìn)展，可根據(jù)具體情況考慮肝移植、腎移植或肝腎聯(lián)合移植。

5 DILI聯(lián)合EHADR的臨床預(yù)防

除了在藥物分子設(shè)計(jì)和藥物研發(fā)階段通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬預(yù)測(cè)、細(xì)胞毒性試驗(yàn)和動(dòng)物毒性試驗(yàn)判斷藥物的肝毒性和肝外毒性外，從臨床角度預(yù)防DILI合并EHADR還應(yīng)做好以下幾點(diǎn)。 [1,16]：（1）用藥前詳細(xì)了解病情的治療需要、藥物的適應(yīng)癥、藥物不良反應(yīng)、患者的身體狀況和基礎(chǔ)疾病，嚴(yán)格控制不必要、不適當(dāng)?shù)挠盟帲?(2)用藥期間注意DILI和EHADR的發(fā)病線索。首次發(fā)現(xiàn)DILI時(shí)，應(yīng)注意EHADR的發(fā)生。首次發(fā)現(xiàn)EHADR時(shí)，還應(yīng)注意DILI的風(fēng)險(xiǎn)； （三）做好藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和及時(shí)信息共享。

第：章

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本文編輯：朱靜公眾號(hào)編輯：邢翔宇