“作為一名女性和母親，我試圖告訴其他女科學(xué)家，你不必在家庭和事業(yè)之間做出選擇，你不必過(guò)度幫助你的孩子，你的孩子會(huì)以你為榜樣?！?

北京時(shí)間10月2日17時(shí)45分，2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)評(píng)選結(jié)果揭曉。瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院諾貝爾大會(huì)宣布，該獎(jiǎng)項(xiàng)將授予美國(guó)科學(xué)家Katalin Katalin Karik 和Drew Weissman，以表彰他們發(fā)現(xiàn)核苷堿基修飾，從而開發(fā)出針對(duì)COVID-19 的有效mRNA 疫苗。 （詳情參見造紙技術(shù)報(bào)告《2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)揭曉，兩位mRNA技術(shù)開創(chuàng)者獲獎(jiǎng)》）

卡里科10月2日接受諾獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)表示，當(dāng)她得知獲得諾貝爾獎(jiǎng)的消息時(shí)，她正在費(fèi)城郊區(qū)阿賓登的家中睡覺。電話是她丈夫接的。第一反應(yīng)是：“一定是有人在開玩笑?！?

最先通過(guò)卡里科得知這一消息的韋斯曼也認(rèn)為這是一個(gè)玩笑。盡管在獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)之前，兩位科學(xué)家曾因其突破性研究獲得多個(gè)獎(jiǎng)項(xiàng)，包括2022年美國(guó)突破獎(jiǎng)和2021年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。 ），以及2023年蓋爾德納獎(jiǎng)等

“這是我一生的夢(mèng)想，但我從未想過(guò)它會(huì)實(shí)現(xiàn)，”韋斯曼在接受諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)說(shuō)道。

截至本次頒獎(jiǎng)結(jié)束，共有227位科學(xué)家榮獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，卡塔琳·卡里科是第13位獲得該獎(jiǎng)的女科學(xué)家。

卡里科在接受采訪時(shí)微笑著提到，2018年去世的母親一直相信她會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。這似乎是一種幻想，“我什至不是教授，我沒有團(tuán)隊(duì)?！?

卡里科還談到他自己的女兒、兩屆奧運(yùn)會(huì)賽艇冠軍蘇珊·弗蘭西亞(Susan Francia)，“我總是被稱為‘蘇珊的媽媽’。現(xiàn)在我的女兒和我一起參加了幾次頒獎(jiǎng)典禮，她被稱為‘凱蒂的女兒’?！弊鳛橐幻院湍赣H，卡里科說(shuō)：“我試圖告訴其他女科學(xué)家，你不必在家庭和家庭之間做出選擇。事業(yè)上，你不必過(guò)度幫助你的孩子，你的孩子會(huì)以你為榜樣?！?

韋斯曼和卡里科的性格截然不同。前者沉默寡言，后者自稱喜歡吹牛，但他們的科學(xué)對(duì)話非?；钴S。 “20年來(lái)，在我們被外界認(rèn)識(shí)或注意到之前，我們會(huì)一起坐在板凳上工作。我們會(huì)在凌晨3點(diǎn)或5點(diǎn)互相發(fā)電子郵件，互相帶來(lái)新的想法，”韋斯曼說(shuō)。

韋斯曼在采訪中透露，他們已經(jīng)成立了一個(gè)新小組來(lái)打擊疫苗猶豫、錯(cuò)誤信息和虛假信息。因?yàn)橐呙珉m然重要，但如果不接種它就不起作用。他相信他的工作可以幫助那些相信科學(xué)的人。

mRNA研究的坎坷之路

Kaliko 1955 年出生于匈牙利小鎮(zhèn)Kisjszlls。她的父親是屠夫，母親是簿記員。她在一個(gè)沒有自來(lái)水、冰箱或電視的小房子里長(zhǎng)大。大的。小學(xué)時(shí)，她在科學(xué)方面表現(xiàn)出色，在生物競(jìng)賽中獲得全國(guó)第三名。

1973年，卡里科考入匈牙利著名大學(xué)塞格德大學(xué)。在大學(xué)里，她在一次學(xué)術(shù)講座中第一次聽說(shuō)了信使RNA（mRNA），它在DNA中攜帶著基因。遺傳信息直接指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮著“信使”的作用?？ɡ锟茖?duì)此產(chǎn)生了濃厚的興趣。 1978年，她選擇攻讀博士學(xué)位，專注于mRNA的應(yīng)用。 1982年獲得博士學(xué)位，并繼續(xù)在大學(xué)生物研究中心（Biological Research Centre, Szeged）從事博士后研究。

然而三年后，她的實(shí)驗(yàn)室失去了資金，她無(wú)奈帶著丈夫和2歲的女兒離開匈牙利前往美國(guó)費(fèi)城天普大學(xué)從事博士后研究。當(dāng)時(shí)匈牙利政府只允許他們攜帶100美元出境?？ɡ锟埔患以诤谑猩腺u掉了他們的汽車，在女兒的毛絨玩具熊里藏了900英鎊（約合今天的人民幣24000元），然后出發(fā)前往美國(guó)。

卡里科女兒的熊仍然住在她童年的臥室里。圖片來(lái)源：華盛頓郵報(bào)

四年后，她受賓夕法尼亞大學(xué)聘用，與心臟病專家埃利奧特·巴納森(Elliot Barnathan) 一起研究mRNA?？ɡ锟茡碛小把芯恐斫淌凇钡念^銜。這是一個(gè)入門級(jí)職位，盡管頭銜中有“教授”一詞，但它不在享有盛譽(yù)且有保障的終身職位軌道之外，她需要一筆撥款或同事的支持，以提供額外的資金來(lái)完成這項(xiàng)工作。

當(dāng)時(shí)，卡里科和巴納森設(shè)想在體外合成mRNA，然后將其注射到細(xì)胞中，讓它們產(chǎn)生受體蛋白。如果實(shí)驗(yàn)成功，這些細(xì)胞將能夠結(jié)合一些它們最初無(wú)法結(jié)合的分子。如果將放射性添加到這些新分子中，則可以通過(guò)檢查細(xì)胞是否結(jié)合放射性分子來(lái)評(píng)估m(xù)RNA是否真正誘導(dǎo)受體的產(chǎn)生。

最終，他們的想法得到了概念驗(yàn)證。當(dāng)數(shù)據(jù)顯示細(xì)胞含有原本無(wú)法合成的蛋白質(zhì)時(shí)，卡里科回憶道，“我感覺自己就像一個(gè)可以創(chuàng)造生命的神?！?

然而，巴納森很快就離開了學(xué)校，去了一家生物技術(shù)公司工作，沒有帶上卡里科。她只能選擇其他實(shí)驗(yàn)室或者獨(dú)立申請(qǐng)研究經(jīng)費(fèi)。曾與她共事的同事大衛(wèi)·蘭格給了她一根救命稻草，并推薦她進(jìn)入神經(jīng)外科主任的實(shí)驗(yàn)室。這個(gè)新團(tuán)隊(duì)正在嘗試?yán)胢RNA技術(shù)來(lái)指導(dǎo)血管合成來(lái)擴(kuò)張血管。分子，但多輪實(shí)驗(yàn)均以失敗告終。后來(lái)收留她的神經(jīng)外科主任也離開了學(xué)校?？ɡ锟频谌问チ怂膶?shí)驗(yàn)室和支持。

當(dāng)時(shí)，卡里科的研究方向并不受到大多數(shù)科學(xué)家的青睞?？ɡ锟埔贿M(jìn)入賓夕法尼亞大學(xué)，就開始一次又一次申請(qǐng)研究經(jīng)費(fèi)，一次又一次被拒絕。這個(gè)周期持續(xù)了8年。直到1995 年，卡里科在賓夕法尼亞大學(xué)就讀第六年，她才被降職并減薪。她曾在接受媒體采訪時(shí)回憶，自己剛剛有了一些重要發(fā)現(xiàn)，學(xué)校就把她趕出了實(shí)驗(yàn)室，并在動(dòng)物室旁邊安排了一個(gè)小房間讓她工作和做實(shí)驗(yàn)。

同一時(shí)期，她被診斷出患有癌癥，需要接受兩次手術(shù)。她的丈夫因簽證問(wèn)題不得不留在匈牙利，六個(gè)月內(nèi)無(wú)法返回美國(guó)。她只能一邊接受治療，一邊照顧孩子。那是卡里科最黑暗的時(shí)刻，她也想過(guò)放棄：“我想去別的地方，或者做點(diǎn)別的事。我也想也許是我不夠優(yōu)秀或者不夠聰明?！?

卡里科沒有離開，她對(duì)mRNA 的癡迷仍然讓她繼續(xù)前進(jìn)。蘭格告訴媒體，卡里科是一名科學(xué)領(lǐng)域的女性這一事實(shí)可能會(huì)讓她更容易被忽視，但她并沒有玩科學(xué)的游戲。他回憶說(shuō)，卡里科曾經(jīng)在一次實(shí)驗(yàn)室會(huì)議上站起來(lái)，對(duì)一位資金雄厚的教授提出的數(shù)據(jù)提出了尖銳但準(zhǔn)確的批評(píng)。

“美國(guó)研究的現(xiàn)實(shí)是，追求金錢是首要任務(wù)，今天仍然如此?？ɡ锟魄∏∠喾?，她不是為了錢而做任何事情。她正在盡其所能地做最好的科學(xué)研究，而且她對(duì)如何應(yīng)對(duì)這個(gè)世界上沒有政治頭腦有很強(qiáng)的意識(shí)，”蘭格說(shuō)。

遇見完美的伴侶

1997年，德魯·韋斯曼來(lái)到賓夕法尼亞大學(xué)。 1959 年，他出生于馬薩諸塞州列克星敦，父親是猶太人，母親是意大利人。從小他就比其他孩子更自律、更以自我為中心、更能干。他的姐姐說(shuō)：“他天生成熟，就像剛出生時(shí)就40歲一樣。”

1987年，韋斯曼畢業(yè)于美國(guó)波士頓大學(xué)，獲得博士學(xué)位。隨后，他在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院進(jìn)行博士后研究，師從著名傳染病科學(xué)家安東尼·福奇。

他似乎對(duì)自己是誰(shuí)以及自己想在生活中做什么有著堅(jiān)定的認(rèn)識(shí)。他的妻子瑪麗·艾倫回憶說(shuō)，有一次，她的丈夫打斷了她，毫無(wú)惡意地說(shuō)道：“我們今天談過(guò)?！?

對(duì)于魏斯曼來(lái)說(shuō)，科學(xué)是核心。艾倫說(shuō)：“他受訓(xùn)成為一名醫(yī)生，因?yàn)樗氤蔀橐幻玫目茖W(xué)家，他夢(mèng)想自己的工作能夠研制出造福人類的疫苗或療法。他只是想做自己的事，思考一些事情，以保持自己的能力?！贝竽X高興并繼續(xù)前進(jìn)?！?

魏斯曼本人在接受諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)也表示：“沒有什么可以分散我對(duì)工作的注意力?！币晃辉谖核孤鼘?shí)驗(yàn)室攻讀研究生學(xué)位的研究員評(píng)價(jià)他“喜歡科學(xué)，喜歡基礎(chǔ)研究。很好奇，但沒有野心”。

卡里科（右）和韋斯曼（左）。圖片來(lái)源：華盛頓郵報(bào)

1997年，卡里科和韋斯曼在一臺(tái)復(fù)印機(jī)旁偶然相遇。當(dāng)時(shí)，卡里科沒有錢訂閱雜志，所以為了閱讀最新的論文，她需要復(fù)印。熱情的卡里科向韋斯曼透露，他是一名RNA科學(xué)家，并向他展示了mRNA的巨大潛力。當(dāng)時(shí)，韋斯曼想要制造艾滋病毒疫苗，并正在考慮不同的技術(shù)，因此他問(wèn)她是否可以使用mRNA 來(lái)制造針對(duì)艾滋病毒病毒的疫苗。 Carrico 說(shuō)：“我可以制造任何類型的mRNA。”

因此，韋斯曼邀請(qǐng)卡里科加入他的實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任初級(jí)研究員，兩人達(dá)成一致，共同解決體內(nèi)mRNA誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)問(wèn)題。這是“改變世界”的科學(xué)合作的開始。

2004年，卡里科完成了一項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了一種將mRNA導(dǎo)入細(xì)胞而不引起嚴(yán)重免疫反應(yīng)的方法。她直接從哺乳動(dòng)物和細(xì)菌中提取mRNA，并用它們來(lái)處理細(xì)胞。她發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物的mRNA基本上不會(huì)激活免疫反應(yīng)（線粒體mRNA除外），而細(xì)菌的mRNA則誘導(dǎo)細(xì)胞因子的釋放。這一結(jié)果表明，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的原因并不在于mRNA本身，而在于其結(jié)構(gòu)差異。

因此，Carrico和Weisman嘗試對(duì)體外合成的mRNA的堿基進(jìn)行修飾。結(jié)果，免疫反應(yīng)能力大大減弱（后來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，修飾后的mRNA不再產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)）。這意味著通過(guò)體外堿基修飾，mRNA體內(nèi)應(yīng)用的安全性得到了有效解決。

2005 年，在十幾次被拒絕后，卡里科和韋斯曼在《免疫》雜志《免疫》 上發(fā)表了他們的研究結(jié)果。他們?cè)谡撐闹星罢靶缘貙懙?，這一突破將成為設(shè)計(jì)治療性RNA的關(guān)鍵。但當(dāng)時(shí)科學(xué)界認(rèn)為這是不切實(shí)際的幻想。

卡里科和韋斯曼認(rèn)為這改變了一切，但什么也沒發(fā)生。但這篇論文被正在美國(guó)斯坦福大學(xué)做博士后的年輕學(xué)者德里克·羅西看到。他大為震驚，也敏銳地意識(shí)到這個(gè)方法的巨大應(yīng)用潛力。 2010年，羅西創(chuàng)立了一家名為Moderna的公司，利用mRNA技術(shù)開發(fā)疫苗和藥物。

幾乎與此同時(shí)，新興的德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech也發(fā)現(xiàn)了mRNA技術(shù)的潛力，并獲得了Carrico和Weismann的專利授權(quán)，開發(fā)個(gè)性化癌癥疫苗。當(dāng)時(shí)，BioNTech 還是一家鮮為人知的公司，從未創(chuàng)造過(guò)經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療產(chǎn)品，甚至沒有公司網(wǎng)站。

2013 年，賓夕法尼亞大學(xué)拒絕恢復(fù)卡里科的復(fù)職，并在知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可問(wèn)題上與她意見不合，卡里科被迫退休。 Carrico 希望能夠親自接觸患者，他于2015 年加入BioNTech，擔(dān)任高級(jí)副總裁。

這對(duì)卡里科來(lái)說(shuō)不是一個(gè)好的決定，連續(xù)一周她每天晚上都哭著入睡。 “我決定去德國(guó)，去一家沒有網(wǎng)站的生物技術(shù)公司，把我的丈夫和家人拋在身后。我到底在做什么？”卡里科10月2日在接受諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)采訪時(shí)表示，在艱難的時(shí)刻，她的丈夫支持她并對(duì)她說(shuō)：“你知道，當(dāng)你最終去德國(guó)并發(fā)現(xiàn)也許BioNTech是正確的地方時(shí)，給它嘗試一下，我保證你不會(huì)后悔?！?9年來(lái)，她往返于美國(guó)和德國(guó)之間。

“我們沒有放棄”

2020年初，新冠肺炎（COVID-19）疫情在全球爆發(fā)。 mRNA 技術(shù)已成為開發(fā)COVID-19 疫苗的最先進(jìn)平臺(tái)。

2020年1月11日，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所研究員張永振研究團(tuán)隊(duì)發(fā)布了新型冠狀病毒全基因組序列。 1月13日，序列確定，Moderna開始制造mRNA，Moderna疫苗在兩天內(nèi)設(shè)計(jì)完成。 BioNTech 在數(shù)小時(shí)內(nèi)設(shè)計(jì)了其mRNA 疫苗Fubitax 疫苗。

2020年11月9日，輝瑞與BioNTech聯(lián)合宣布，基于III期臨床結(jié)果，其研發(fā)的COVID-19 mRNA疫苗BNT162b2有效率超過(guò)90%（最終數(shù)據(jù)顯示有效率可達(dá)95） %）。聽到這個(gè)消息后，卡里科對(duì)丈夫說(shuō)：“哦，這管用，我早就知道了?！睘榱藨c祝，她吃了一盒Goobers 巧克力花生。韋斯曼和家人一起點(diǎn)了意大利外賣，并搭配了葡萄酒。

一周后，Moderna宣布其開發(fā)的mRNA疫苗mRNA-1273的有效性也接近95%。

獲得2021年拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，62歲的韋斯曼收到了來(lái)自世界各地的感謝信，感謝他和卡里科的辛勤工作，“讓擁抱和親密再次成為可能”。這位科學(xué)家的臉上很少流露出任何情緒，他對(duì)全世界的欽佩感到震驚，對(duì)巨額資金感到困惑，對(duì)簽名和照片的要求感到難以置信。他回憶起2005年的那一刻，當(dāng)時(shí)他們認(rèn)為自己已經(jīng)改變了世界。 “我們的電話從來(lái)沒有響過(guò)。沒有人關(guān)心。”

但這一次，當(dāng)他接到伴侶的電話，得知他們一起獲得了2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)時(shí)，他相信了。 “因?yàn)檫@是來(lái)自一個(gè)不為任何組織工作并且從不期望任何獎(jiǎng)項(xiàng)的人?！边@一次，他們的電話也會(huì)響個(gè)不停。

2021年，韋斯曼在美國(guó)德雷塞爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的畢業(yè)典禮上祝愿年輕醫(yī)生一生受挫。 “實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的人是那些面對(duì)挫折、應(yīng)對(duì)挫折、理解挫折并利用挫折的人。我們一次又一次跌倒，我們被擊倒，我們被忽視。我們不斷站起來(lái)，但我們卻沒有成功?！辈灰艞?，”韋斯曼說(shuō)。

mRNA疫苗為抗擊新冠病毒疫情做出了重要貢獻(xiàn)，但mRNA技術(shù)的價(jià)值并不止于此。 Weisman 還希望利用mRNA 疫苗來(lái)戰(zhàn)勝流感、預(yù)防下一次冠狀病毒大流行、預(yù)防皰疹、消滅HIV 并對(duì)抗COVID-19。基因編輯技術(shù)的結(jié)合等

參考文獻(xiàn)：1. https://en.wikipedia.org/wiki/Katalin_Karik%C3%B32。 https://en.wikipedia.org/wiki/Drew_Weissman3。 https://www.nobelprize.org/4。她在中年時(shí)花了四十年的時(shí)間從失業(yè)和癌癥中恢復(fù)過(guò)來(lái)一張單程票。一只裝滿現(xiàn)金的泰迪熊。幾十年來(lái)的夢(mèng)想。華盛頓郵報(bào).2021.10.1.https://www.washingtonpost.com/health/2021/10/01/katalin-kariko-covid-vaccines/6?？茖W(xué)預(yù)感。然后沉默。直到世界需要一種拯救生命的疫苗。華盛頓郵報(bào).2021.10.1。 https://www.washingtonpost.com/science/2021/10/01/drew-weissman-mrna-vaccine/7。被解雇3次、坐冷板凳40年的她，終于憑借mRNA疫苗獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)Award.ifeng.com CC情報(bào)局.2023.10.2。 https://mp.weixin.qq.com/s/8B3aqtOfFrcP57SHnMnLJw