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一篇文章回顧NSCLC免疫治療藥物用藥策略！

作者：索尼婭

隨著免疫治療領(lǐng)域研究逐步深入，經(jīng)典藥物的應(yīng)用場(chǎng)景不斷拓展，新藥的應(yīng)用嘗試不斷推進(jìn)。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），免疫藥物越多越好，但“多了會(huì)造成混亂”。

在各種相關(guān)前沿研究和藥品盤點(diǎn)中，我們經(jīng)?？吹絆藥、K藥、H藥、I藥等藥品名稱縮寫，令人困惑，難以區(qū)分。其中，O藥（Oppo、nivolumab）和K藥（Keytruda、pembrolizumab）是兩種知名的PD-1抗體藥物。人們?cè)趹?yīng)用過程中為了便于記憶，會(huì)服用藥物。以英文品名的首字母命名藥品，其他藥品亦同。

因此，醫(yī)學(xué)界選取部分NSCLC免疫治療藥物進(jìn)行實(shí)例分析，從用法用量、國(guó)內(nèi)外審批情況、指南推薦、不良反應(yīng)管理等方面整理這些藥物在NSCLC中的應(yīng)用，以饗讀者。

PD-1抑制劑

程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1) 是腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的免疫反應(yīng)檢查點(diǎn)蛋白。它與效應(yīng)T細(xì)胞上表達(dá)的配體結(jié)合，可導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞耗竭，從而使腫瘤細(xì)胞能夠逃避抗腫瘤免疫[1]。 NSCLC領(lǐng)域常用的PD-1抑制劑包括pembrolizumab（K藥）、nivolumab（O藥）和slulimumab（H藥）。

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派姆單抗（K藥）

批準(zhǔn)適應(yīng)癥：國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）：表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性且間變性淋巴瘤激酶（ALK）評(píng)估為PD-L1腫瘤比例評(píng)分（TPS）1%陰性局部晚期的一線單藥治療或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。派姆單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。派姆單抗聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）：培美曲塞與鉑類化療聯(lián)合適用于EGFR基因突變陰性和ALK陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療?？ㄣK與紫杉醇聯(lián)合適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。適用于PD-L1 TPS 1%、EGFR 突變陰性和ALK 陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線單藥治療。二線單藥治療，用于既往化療或EGFR/ALK 靶向治療后PD-L1 TPS 1% 的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。用于切除和鉑類化療后的IB期（T2a4cm）、II期或IIIA期NSCLC的單藥輔助治療。 指南推薦：NCCN指南[1]： 表1：NCCN指南對(duì)可切除NSCLC新輔助/輔助治療中派姆單抗的推薦表2：NCCN指南對(duì)局部晚期/轉(zhuǎn)移性治療中派姆單抗的推薦NSCLC全身治療的推薦

CSCO指南[2]：

表3：CSCO指南中派姆單抗治療NSCLC的相關(guān)推薦

用法用量：200mg，Q3W，或400mg，Q6W，靜脈滴注給藥[3]。 不良反應(yīng)及處理：派姆單抗常見不良事件（AE）包括疲勞、腹瀉、皮疹、瘙癢、甲狀腺功能減退等，其中包括免疫相關(guān)AE，如免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性肝炎、免疫相關(guān)性結(jié)腸炎、免疫相關(guān)甲狀腺疾病等，其中3-4級(jí)AE僅見于約5%的患者[4]。派姆單抗引起的1-2 級(jí)AE 通?？梢詫?duì)癥治療，通常不需要停藥，而3-4 級(jí)AE 則需要停藥。 注意事項(xiàng)：使用派姆單抗前避免全身使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑，以免影響派姆單抗的藥效活性和療效。

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納武單抗（O 藥）

批準(zhǔn)適應(yīng)癥：NMPA：?jiǎn)嗡庍m用于EGFR和ALK突變陰性且既往含鉑化療后疾病進(jìn)展或不耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。聯(lián)合含鉑雙聯(lián)化療用于成人可切除（腫瘤直徑4 cm或淋巴結(jié)陽性）NSCLC患者的新輔助治療。 FDA：與ipilimumab 聯(lián)合用于一線治療EFGR 和ALK 陰性PD-L1 1% 的轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者。聯(lián)合鉑類雙藥化療用于可切除非小細(xì)胞肺癌成人患者的新輔助治療。 指南建議：NCCN指南[1]：表4：NCCN指南對(duì)納武單抗用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC全身治療的建議。表5：NCCN 指南對(duì)納武單抗用于可切除NSCLC 全身治療的建議。新輔助治療CSCO指南中的相關(guān)推薦[2]：表6：CSCO指南中納武單抗治療NSCLC的相關(guān)推薦用法用量[5]：?jiǎn)嗡幹委煟?mg/kg或240mg Q2w，靜脈輸注30分鐘直至發(fā)病發(fā)生進(jìn)展或不可接受的毒性。新輔助治療聯(lián)合化療：360mg Q3w，靜脈滴注30分鐘，共3個(gè)周期。 不良反應(yīng)及處理：納武單抗常見的不良反應(yīng)包括疲勞、發(fā)熱、頭痛、肌肉骨骼疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、咳嗽、腹瀉、皮疹、惡心、瘙癢、食欲下降、上呼吸道感染、肺炎、腎功能衰竭等。納武利尤單抗引起的1-2級(jí)AE，通常無需停藥，給予對(duì)癥支持治療和持續(xù)指標(biāo)監(jiān)測(cè)。對(duì)于3-4級(jí)AE，停藥時(shí)間根據(jù)所涉及的器官系統(tǒng)和AE的級(jí)別確定。如果出現(xiàn)3級(jí)彌漫性斑丘疹，應(yīng)停藥1劑。涉及其他器官系統(tǒng)的3 級(jí)AE，如惡心、結(jié)腸炎、肺炎、垂體炎、肝功能異常、腎功能損害，以及所有4 級(jí)及以上AE 均應(yīng)永久停藥。停止用藥[6]。 注意事項(xiàng)：納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合使用時(shí)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者至末次用藥后5個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。

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斯魯利單抗（H藥）

斯魯利單抗是我國(guó)自主研發(fā)的PD-1單克隆抗體。目前，在肺癌領(lǐng)域，有很多嘗試將其應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）。根據(jù)ASTRUM-005研究結(jié)果[7]，將于2022年使用，已被FDA授予“孤兒藥”地位，用于治療廣泛期SCLC，但目前在NSCLC中的應(yīng)用有限進(jìn)入國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)。

sulimab 在NSCLC 中的使用基于全球III 期臨床研究ASTRUM-004 的結(jié)果[8]。結(jié)果證實(shí)，在無靶向基因改變的IIIB/IIIC 期或IV 期鱗狀NSCLC 患者中，slulimumab 與安慰劑+ 白蛋白結(jié)合型紫杉醇+ 卡鉑組相比，Lulimumab + 白蛋白結(jié)合型紫杉醇+ 卡鉑組具有更好的無進(jìn)展生存期（PFS）（HR=0.53，95% CI：0.42-0.67）和總生存期（OS）（HR=0.73，95% CI：0.58-0.93；p=0.010）。該研究為slulimumab聯(lián)合化療在局部晚期/轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者中的應(yīng)用提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也提示了slulimumab在NSCLC中的廣闊應(yīng)用前景。

批準(zhǔn)適應(yīng)癥：NMPA：聯(lián)合卡鉑和白蛋白紫杉醇一線治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC。 指南推薦CSCO指南：表7：CSCO指南中slulimumab治療NSCLC的相關(guān)推薦用法用量[9]：4.5 mg/kg Q3W，靜脈滴注直至疾病進(jìn)展或不耐受出現(xiàn)毒性。 不良反應(yīng)及處理：根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果，slulimumab聯(lián)合化療引起的3級(jí)及以上AE發(fā)生率為35.2%[4]。常見不良事件包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、白細(xì)胞減少、惡心、疲勞、ALT升高、甲狀腺功能減退等。免疫相關(guān)不良反應(yīng)包括免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性腹瀉和結(jié)腸炎、免疫相關(guān)性腎炎等。對(duì)于1級(jí)-2級(jí)不良反應(yīng)，無需停藥。對(duì)于3級(jí)及以上不良反應(yīng)，首次出現(xiàn)3級(jí)心肌炎和腦炎需要永久停藥。對(duì)于其他一級(jí)3級(jí)不良反應(yīng)，可暫停用藥直至恢復(fù)。 0-1級(jí)，首次出現(xiàn)4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，復(fù)發(fā)或持續(xù)出現(xiàn)3-4級(jí)不良反應(yīng)需要永久停藥。

PD-L1單克隆抗體

PD-L1 是效應(yīng)T 細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)。配體PL-1與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合可導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞耗竭，從而使腫瘤細(xì)胞得以免疫逃逸[1]。 NSCLC領(lǐng)域常用的PD-L1抑制劑包括atezolizumab（T藥）、avelumab（B藥）和durvalumab（I藥）。

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Atezolizumab（T藥）

批準(zhǔn)適應(yīng)癥：NMPA：?jiǎn)嗡幰痪€治療EGFR和ALK陰性PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC患者（TC50%或IC10%）。培美曲塞和鉑類化療聯(lián)合用于EGFR 和ALK 陰性轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC 患者的一線治療。 FDA：聯(lián)合化療和貝伐單抗用于治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者。與白蛋白紫杉醇和卡鉑聯(lián)合用于晚期NSCLC的一線治療。 PD-L1 高表達(dá)EGFR/ALK 陰性晚期NSCLC 的一線治療。 IB期（T2a4cm）、II期或IIIA期NSCLC切除和鉑類化療后的輔助治療。 指南推薦：NCCN指南[1]：表8：NCCN指南中阿替利珠單抗在可切除NSCLC輔助治療中的推薦表9：NCCN指南中阿替利珠單抗在可切除NSCLC輔助治療中的推薦CSCO指南中治療推薦[ 2]：表10：CSCO指南中阿替利珠單抗用于不可切除NSCLC全身治療的推薦用法用量[10]：1200 mg Q3W，靜脈滴注直至臨床成功。失去益處或不可接受的毒性。 不良反應(yīng)及處理：阿替利珠單抗單藥治療常見的AE包括疲勞、初始衰弱、惡心、咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱、腹瀉、皮疹、尿路感染等。聯(lián)合化療的AE可能包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、頭暈頭痛、高血壓、脫發(fā)、血小板減少、甲狀腺功能減退、便秘、肺部感染等。最常見的免疫相關(guān)AE包括免疫相關(guān)肺炎和免疫相關(guān)甲狀腺疾病。對(duì)于非特異性2-3級(jí)AE和4級(jí)免疫相關(guān)甲狀腺疾病，應(yīng)暫停用藥并給予對(duì)癥治療。對(duì)于3 級(jí)免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性肝炎、免疫相關(guān)性腦膜炎、免疫相關(guān)性周圍神經(jīng)受累、免疫相關(guān)性心肌炎、免疫相關(guān)性腎炎和免疫相關(guān)性甲狀腺疾病以外的4 級(jí)AE，應(yīng)永久停藥。

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avelumab（藥物B）

Avelumab尚未在我國(guó)上市，也尚未獲得FDA批準(zhǔn)用于NSCLC適應(yīng)癥。目前，avelumab在NSCLC中的應(yīng)用仍處于臨床試驗(yàn)階段。盡管很多試驗(yàn)未能達(dá)到臨床終點(diǎn)，但亞組分析的一些積極結(jié)果仍然可以為avelumab的應(yīng)用場(chǎng)景提供一些提示和參考。

JAVELIN Lung 200 研究是一項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)，比較avelumab 和多西他賽對(duì)鉑類化療后病情進(jìn)展的IIIB/IV 期或復(fù)發(fā)性PD-L1+ NSCLC 患者的療效和安全性[11]。 劑量及用法：avelumab 10mg/kg Q2w，靜脈注射研究結(jié)果：在所有PD-L1>1%的人群中，avelumab組和多西他賽組的2年OS率分別為29.9%和20.5%（HR=0.87） ，95%CI：0.71-1.05），無顯著性差異；在50% PD-L1亞組中，2年OS率分別為36.4%和17.7%（HR=0.66，95%CI=0.51-0.85）；在80% PD-L1亞組中，2年OS率分別為40.2%和20.3%（HR=0.62，95%CI=0.46-0.84）。 avelumab 的安全性是可以接受的。 研究結(jié)論：在PD-L1高表達(dá)的局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的二線治療中，avelumab能夠比多西他賽為患者帶來更明顯的OS獲益。 JAVELIN Lung 100 研究是一項(xiàng)III 期臨床試驗(yàn)，比較avelumab 與鉑類雙藥化療作為一線治療高表達(dá)PD-L1（80%）且EGFR/ALK 陰性的IV 期NSCLC 患者的療效和安全性[12] 用法用量：avelumab 10mg/kg Q2w或avelumab 10mg/Qw持續(xù)12周，然后改為Q2w 研究結(jié)果：avelumab Q2w組與化療組OS和PFS的HR分別為0.85（95% CI：0.67） -1.09，單側(cè)p=0.1032，中位OS：20.1 vs 14.9 個(gè)月）和0.71（95% CI：0.54-0.93，單側(cè)p=0.0070，中位PFS：8.4 vs 5.6 個(gè)月）。與化療組相比，avelumab Qw 組的HR 分別為0.79（95% CI：0.59-1.07，單側(cè)p=0.0630；中位OS：19.3 個(gè)月vs 15.3 個(gè)月）和0.72（95% CI：0.52-0.98；中位OS：19.3 個(gè)月vs 15.3 個(gè)月）。單側(cè)并排p=0.0196；中位PFS：7.5 個(gè)月與5.6 個(gè)月）。 研究結(jié)論：作為一線治療，avelumab與化療相比延長(zhǎng)了PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC患者的中位OS和中位PFS，但OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未能達(dá)到研究終點(diǎn)。

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Impartumab（I 藥物）

批準(zhǔn)適應(yīng)癥：NMPA：?jiǎn)嗡幹委熃邮芎K化療和同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或期非小細(xì)胞肺癌患者。 FDA：針對(duì)接受鉑類化療和同步放療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除的III 期NSCLC 患者的單一藥物。聯(lián)合tremelimumab和鉑類化療，用于EGFR/ALK陰性轉(zhuǎn)移性NSCLC成年患者。 指南推薦：NCCN指南[1]：表11：NCCN指南中imrvalumab治療NSCLC患者的建議CSCO指南[2]：表12：CSCO指南中imrvalumab的使用建議推薦用法用量治療NSCLC患者[13]：10mg/kg Q2w。體重超過30kg的患者可靜脈注射1500mg Q4w。每次輸注需時(shí)超過60分鐘，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性或最大使用時(shí)間不超過12個(gè)月。 不良反應(yīng)及處理：durvalumab單藥治療常見AE包括咳嗽咳痰、腹瀉、皮疹、發(fā)熱、上呼吸道感染、腹痛、瘙癢、甲狀腺功能減退等。durvalumab聯(lián)合化療常見AE包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、惡心、乏力、血小板減少、便秘、食欲不振、咳嗽咳痰、肝功能異常、脫發(fā)等。除免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退癥和免疫相關(guān)1型糖尿病外，激素替代治療不需要停藥。 2 級(jí)AE 通常需要暫停用藥。一旦出現(xiàn)2級(jí)免疫相關(guān)性心肌炎和腦炎，就需要永久停藥。出現(xiàn)1級(jí)及以上免疫相關(guān)性肺炎、肝炎、腎炎、心肌炎、腦炎、重癥肌無力、輸液反應(yīng)等應(yīng)永久停藥。

CTLA-4抑制劑

細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4) 是T 細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子。 CTLA 抑制劑可以通過阻斷CTLA-4 與其配體CD80/CD86 的結(jié)合來增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)T 細(xì)胞的活化。激活和增殖，削弱調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的免疫負(fù)調(diào)節(jié)功能，從而增強(qiáng)腫瘤免疫力。靶向CTLA-4的單克隆抗體藥物的代表是ipilimumab（Y藥物）。

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伊匹木單抗（Y藥）

目前，ipilimumab單藥尚未獲得NMPA和FDA批準(zhǔn)用于NSCLC適應(yīng)癥，但ipilimumab和nivolumab的“雙免疫”組合是局部晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的重要治療選擇。

批準(zhǔn)適應(yīng)癥：FDA:聯(lián)合納武單抗一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC（PD-L11%）患者。 指南建議：NCCN指南[1]：表13：NCCN指南關(guān)于使用ipilimumab治療NSCLC患者的建議。 CSCO 指南[2]：表14：CSCO 指南關(guān)于在NSCLC 患者中使用伊匹單抗的建議。治療期間推薦劑量(3)[14]：nivolumab 3 mg/kg Q2w靜脈輸注，ipilimumab 1 mg/kg Q6w靜脈輸注。 不良反應(yīng)及處理：在CheckMate 227研究中[15]，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗組患者最常見的治療相關(guān)AE（TRAE）為腹瀉、皮疹、疲勞、食欲下降、惡心以及貧血和中性粒細(xì)胞減少，等，3級(jí)TRAE發(fā)生率為32.8%。當(dāng)兩者合并后出現(xiàn)2級(jí)AE時(shí)，應(yīng)暫停給藥直至緩解。當(dāng)發(fā)生3級(jí)及以上免疫相關(guān)AE時(shí)，應(yīng)立即永久停藥。 注意事項(xiàng)：納武單抗與伊匹單抗聯(lián)合使用時(shí)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)患者至末次用藥后5個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間。

參考：

[1]NCCN 非小細(xì)胞肺癌腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南（第6.2024 版）。 [2] 中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌診療指南（2024年版）。 [3]派姆單抗注射液說明書。 [4] 郭剛，等。派姆單抗（Keytruda）。嗯疫苗免疫療法。 2016年11月； 12（11）:2777-2789。 [5] 納武單抗注射液說明書。 [6]Cortinovis DL,et.al.Focus on Nivolumab in NSCLC.Front Med(Lausanne).2016 Dec 13;3:67.[7]Cheng Y,et al.一線Serpulimab 與安慰劑添加化療對(duì)生存的影響廣泛期小細(xì)胞肺癌患者：ASTRUM-005隨機(jī)臨床試驗(yàn).JAMA.2022;328(12):1223-1232.doi:10.1001/jama.2022.16464[8]Zhou C,et al.全球3期研究Serplulimab聯(lián)合化療作為晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療(ASTRUM-004)。Cancer Cell.2024;42(2):198-208.e3.doi:10.1016/j.ccell.2023.12。 004[9]Sluvumab 說明[10]Atezolizumab 說明[11]Park K 等人。 Avelumab 與多西他賽在接受鉑類治療的晚期NSCLC 患者中的比較：2 年JAVELIN Lung 200 3 期試驗(yàn)隨訪。J Thorac Oncol.2021;16(8):1369-1378.[12]Reck M,et al.Avelumab 與基于鉑的雙聯(lián)化療作為高表達(dá)程序性死亡配體1 陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的一線治療：3 期JAVELIN Lung 100 試驗(yàn)的初步分析。J Thorac Oncol.2024;19(2):297-313。[ 13]Durvalumab 說明[14]Brahmer JR 等人在CheckMate 227.J Clin Oncol.2023 Feb 20 中使用Nivolumab 加Ipilimumab 與化療作為轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線治療的五年生存結(jié)果；41(6):1200-1212.[15]Hellmann MD,et al.納武單抗加伊匹單抗治療晚期非小細(xì)胞肺癌。N Engl J Med.2019;381(21):2020-2031。

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審稿專家：徐蔚然教授編輯：羊

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