溶瘤病毒療法曾被譽為癌癥治療的“里程碑”，但在臨床試驗中卻屢屢失敗。最近，這種非常規(guī)癌癥療法在一項小型三期臨床試驗的初步結果中顯示出積極的結果。

當?shù)貢r間12月5日，美國生物技術公司CG Oncology宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予其溶瘤病毒療法Cretostimogene grenadenorepvec快速通道認定和突破性療法認定。支持這些批準的3 期臨床試驗的中期結果表明，Cretostimogene grenadenorepvec 在任何時間都使75.5% 的患者實現(xiàn)了完全緩解。

據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，該療法已在中國獲得臨床默示批準。

當?shù)貢r間12 月5 日，美國路易斯安那州立大學醫(yī)學中心的外科腫瘤學家Omed Moaven 在《科學》（Science）雜志的報道中表示，“如果這些早期數(shù)據(jù)顯示結果成立，那么Cretostimogene grenadenorepvec 可以成為第二個在美國獲得監(jiān)管批準的溶瘤病毒療法，這是一個里程碑，對于目前正在進行的數(shù)十項其他試驗來說是個好兆頭。它的成功也是一個好兆頭。設計病毒來吸引對腫瘤的免疫攻擊，而不僅僅是直接攻擊惡性細胞，將是合理的?！?

盡管溶瘤病毒療法的探索屢屢失敗，但不少企業(yè)仍在制定計劃。

“即使是一個積極的第三階段結果也足以撼動溶瘤病毒的世界”

Cretostimogene 是一種研究性膀胱內給藥療法，用于治療患有或不患有Ta/T1 原位癌且對BCG 無反應的高危非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC) 患者，目前正在3 項研究中進行研究。安全性在1 期臨床試驗BOND-003 中進行了評估。該試驗共入組了116 名患者，正在北美和亞太地區(qū)進行。研究的主要終點是任何時間的完全緩解（CR），即在患者體內未檢測到腫瘤，次要終點是緩解持續(xù)時間（DOR）。

當?shù)貢r間11月30日，CG Oncology公布了BOND-003的中期試驗結果。截至2023年10月5日，研究人員對66名患者進行了至少3個月的隨訪，75.5%的可評估療效的患者始終獲得完全緩解，3和6時的標志性CR率分別為68.2%和63.6%幾個月。

CG Oncology 表示，Cretostimogene grenadenorepvec 作為單一療法觀察到的不良事件與之前研究中觀察到的不良事件一致，因為該治療通常具有良好的耐受性。最常見的治療相關不良事件(AE) 包括短暫的1-2 級局部泌尿生殖系統(tǒng)癥狀。沒有觀察到與Cretostimogene grenadenorepvec 相關的3 級或更高AE，也沒有患者因AE 停止治療。

當?shù)貢r間12月5日，《科學》（科學）雜志報道稱，這項研究的隨訪期只有6個月，還需要更多的研究。但莫文表示，即使三期臨床試驗的積極結果也足以“撼動溶瘤病毒的世界”。

據(jù)悉，溶瘤病毒（OV）是一種新興的腫瘤免疫治療方法，利用天然或轉基因病毒特異性感染并裂解腫瘤細胞，而不損傷正常細胞。除了直接的溶瘤作用外，溶瘤病毒還可以誘導免疫原性細胞死亡并促進抗腫瘤免疫。此外，它們的毒性反應很少與其他腫瘤治療藥物重疊，因此具有良好的安全性。

對溶瘤病毒的探索始于19世紀末。病毒感染的腫瘤患者病情緩解或康復的報道陸續(xù)出現(xiàn)，溶瘤病毒的概念由此誕生。 20世紀90年代，分子生物學和生物技術的發(fā)展使重組病毒基因組修飾技術逐漸成熟，導致溶瘤病毒治療取得長足發(fā)展。

最初，科學家們認為溶瘤病毒療法的進展將會很快。亞利桑那州立大學的病毒學家格蘭特·麥克法登解釋說：“這些病毒通常是良性的，例如單純皰疹病毒和腺病毒，并且它們通常經過修飾，變得更安全、更有效。”可以在腫瘤細胞中繁殖，但不能在健康細胞中繁殖?！?

在動物實驗中，大量的溶瘤病毒有很好的效果，有時治愈率可以達到100%。然而，經過70多年的臨床試驗，全球只有5個溶瘤病毒產品獲批上市。 T-T-VEC是唯一一種在世界范圍內得到廣泛認可并獲得FDA批準的溶瘤病毒。 T-VEC（商品名：Lmlygic）是一種轉基因1型單純皰疹病毒，于2015年被FDA批準用于治療復發(fā)性和難治性晚期黑色素瘤。

加拿大阿爾伯塔大學病毒學家瑪麗·希特分析道，“一開始，每個人都擔心不安全。很多試驗都使用了弱化病毒，但這些病毒太弱了。另一個問題是研究人員不了解溶瘤病毒是如何工作的?！?

英國匹茲堡大學免疫學家格雷格·德爾戈夫表示，科學家一度認為溶瘤病毒是直接殺死腫瘤細胞的“靈丹妙藥”。但通過動物研究和對臨床試驗患者腫瘤樣本的分析，研究人員意識到病毒本身清除的腫瘤細胞相對較少。相反，溶瘤病毒會刺激免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥并吸引T 細胞等抗癌戰(zhàn)士，這有助于打破保護腫瘤的防御。

麥克法登說，通常接受了幾輪可能抑制免疫系統(tǒng)治療的參與者無法產生免疫反應，試驗“注定會失敗”。

超過90 項試驗正在進行或即將開始

《科學》 據(jù)報道，現(xiàn)在許多公司正在嘗試應用這些經驗將溶瘤病毒轉化為治療方法，已有90多項臨床試驗正在進行或即將開始。

美國布萊根婦女醫(yī)院的神經外科醫(yī)生E. Antonio Chiocca 和他的同事正在測試針對膠質母細胞瘤的HSV1 工程版本。膠質母細胞瘤是膠質瘤的一種，患者通常會在兩年內死亡。奇奧卡的團隊使用了一種病毒，該病毒恢復了病毒復制所需的基因，使其僅在膠質母細胞瘤細胞中啟動。其安全性已在41 名手術或其他治療后腫瘤復發(fā)的患者參與的1 期臨床試驗中得到驗證。該病毒還允許T細胞侵入腫瘤，進入的T細胞越多，患者的生存時間就越長。這項研究于當?shù)貢r間10 月18 日在線發(fā)表于《自然》（Nature）。

美國希望之城的免疫學家于建華和他的同事創(chuàng)造了兩種可以縮小動物腫瘤的病毒，并可能很快進入一期臨床試驗。其中一種病毒釋放一種分子，將免疫細胞吸引到腫瘤上，另一種病毒則提供一種抗體，附著在腫瘤細胞上，讓巨噬細胞吞噬它們。

改進溶瘤病毒的另一種方法是將其與其他免疫療法或化療或放療相結合。在6 月份報道的一項1 期臨床試驗中，丹娜—法伯癌癥研究所的醫(yī)學腫瘤學家Ann Silk 和她的團隊給患有黑色素瘤的患者服用了檢查點抑制劑派姆單抗（pembrolizumab）和柯薩奇病毒，這種藥物通常會引起兒童輕度呼吸道癥狀，與單獨使用派姆單抗相比，約47% 的患者看到腫瘤縮小。在brolizumab 試驗中，這一比例為42%。

加拿大生物技術公司Oncolytics 已成功在乳腺癌和胰腺癌患者中進行了兩項呼腸孤病毒試驗，結合了各種類型的化療和檢查點抑制劑。該公司希望最早在2024 年開始針對這兩種癌癥類型的病毒的3 期試驗。

2022 年的一項2 期研究表明，CG Oncology 的病毒與pembrolizumab 聯(lián)合使用時也表現(xiàn)良好。經過一年的治療，68% 的膀胱癌患者的腫瘤沒有復發(fā)，而單獨使用派姆單抗通常只能消除約20% 患者的腫瘤。

于建華表示，許多失敗的臨床試驗讓研究人員感到沮喪，但也讓科學家和監(jiān)管者相信溶瘤病毒是安全的，這是值得付出努力的?，F(xiàn)在，他和其他科學家希望展示溶瘤病毒的有效性。

參考文獻： 1. https://www.science.org/content/article/tumor-killing-viruses-score-rare-success-late-stage-Trial2. https://mp.weixin.qq.com/s/uY6zfUR-zITzH4755sc3pg3。 https://cgoncology.com /cretostimogene-grenadenorepvec-單一療法-第一結果-顯示-75-7-在任何時間-高風險-BCG-無反應-非肌肉侵入性患者中的完全緩解率-膀胱癌/4。 https://cgoncology.com/cg-oncology-receives-fda-fast-track-and-breakthrough-therapy-designation-for-cretostimogene-grenadenorepvec-in-high-risk-bcg-無反應-非肌肉侵入-膀胱-癌癥/5。 https://mp.weixin.qq.com/s/ZZTmd_cB3VfiqfxMJeiFDw