抗凝藥物的實驗室監(jiān)測

抗凝藥物的實驗室監(jiān)測

張紅艷任荊門建龍

作者單位：300052 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院精準醫(yī)學中心

通訊作者： 任靜， email: [email protected]

抗凝藥物是血栓預防和治療的基石。其主要機制是通過降低血液中凝血因子或拮抗因子IIa和/或IIa的水平來阻止凝血效應的放大。治療成功的關鍵是有效抑制病理性凝血激活，同時維持機體的生理止血能力。臨床中，高齡、肝腎損害、低體重或肥胖、藥物代謝基因多態(tài)性、聯合用藥等干擾藥代動力學的因素都會影響抗凝治療的有效性和安全性。此外，如何降低接受侵入性檢查、手術和溶栓治療的患者緊急停藥后的出血風險也是臨床關注的熱點話題[1,2]。隨著實驗室監(jiān)測技術的不斷完善，利用凝血功能實驗評估抗凝療效和出血風險已成為幫助臨床醫(yī)生合理用藥、調整治療方案的重要手段。合理的實驗室監(jiān)測需要明確三個問題：哪些接受抗凝治療的患者需要進行實驗室監(jiān)測？哪些實驗室參數可用于抗凝監(jiān)測？如何理解實驗監(jiān)測數據？本文將結合臨床中常見問題，對近年來抗凝監(jiān)測相關研究進行總結?，F將抗凝藥物監(jiān)測的臨床適應證、應用及評價規(guī)則綜述如下。

1

抗凝藥物的發(fā)展歷史

抗凝藥物的研發(fā)是一個從多靶點到單靶點、從間接作用到直接作用的優(yōu)化過程[3]。 1916年，美國約翰·霍普金斯大學的學者發(fā)現了一種可以導致小牛流血的物質，最終于1918年從肝臟中提取出肝素。1937年，瑞典和加拿大科學家成功提純了肝素，并開始用于治療的血栓性疾病。 1941年左右，威斯康星州立大學的Karl Paul Link合成了具有抗凝作用的“雙香豆素”。 1948年，香豆素開始廣泛用作殺鼠劑，這種香豆素衍生物被命名為華法林。 1954年，美國食品和藥物管理局批準華法林用于術后血栓預防。 1971年，V. V. Kakkar率先采用小劑量肝素治療，使靜脈血栓的發(fā)生率從26%降低到4%。 1978年，低分子肝素（LMWH）獲得抗血栓藥物專利。到1982-1985年，使用LMWH預防手術患者靜脈血栓形成逐漸形成共識。進入21世紀初，單靶點磺達肝癸鈉、阿加曲班、比伐盧定以及新型口服抗凝藥逐漸應用于臨床。與傳統(tǒng)抗凝劑相比，這些新型抗凝劑具有更強的抗干擾能力和更穩(wěn)定的藥代動力學。

2

抗凝藥物的分類

抗凝藥物按作用靶點可分為多靶點（如華法林、肝素類藥物）和單靶點（如IIa抑制劑、Xa抑制劑）藥物。但在臨床實踐中，人們更習慣將抗凝藥物按照口服和非腸道給藥兩大類進行劃分。前者包括維生素K拮抗劑(VKA)和非維生素K拮抗劑口服抗凝劑。 （非維生素K拮抗劑口服抗凝劑，NOACs），后者包括普通肝素（UFH）、LMWH、磺達肝素、比伐盧定和阿加曲班等（表1）。口服抗凝藥由于服用方便，多作為血栓急性期后的長期治療和預防藥物，適合長期抗凝治療的患者；而腸外抗凝劑由于起效快，主要用于血栓急性期的治療。預防血栓復發(fā)、圍手術期預防和血運重建期間的早期治療[3,4]。

表1 主要抗凝藥物的分類及作用機制

注：以上均為國內臨床可用的藥物。

3

抗凝劑實驗室監(jiān)測的指征

隨著抗凝治療臨床研究的逐步深入和藥物靶點的簡化，抗凝藥物的安全性顯著提高。但由于臨床情況復雜，患者個體差異較大，沒有一種抗凝藥物是絕對安全的。在臨床實踐中，沒有抗凝藥物需要全面監(jiān)測。不同的是，部分抗凝藥物需要常規(guī)監(jiān)測（如華法林、普通肝素、阿加曲班、比伐盧定等），而低分子肝素、瓦羅沙班、阿哌沙班、依度沙班、達比加群酯僅在特殊情況下才需要監(jiān)測（表2） 。

表2 抗凝藥物監(jiān)測指征及相關實驗

注：INR：國際標準化比率； APTT：活化部分凝血活酶時間； ACT：活化凝血時間；抗Fa：抗活化因子X活性試驗； PT：凝血酶原時間； ECT：毒蛇毒凝固時間； dTT：稀釋凝血酶時間； TT：凝血酶時間

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口服抗凝劑的實驗室監(jiān)測

01

華法林

華法林是抗凝領域的“重磅武器”。其機制是通過阻止維生素K依賴性凝血因子前體II、VII、IX和X的-羧化來降低上述因子的血漿濃度。華法林具有較高的生物利用度，其抗凝作用與劑量相關。同時，華法林的劑量也容易受到飲食、聯合用藥、藥物代謝基因多態(tài)性等因素的影響。藥代動力學和藥效學不易穩(wěn)定。因此，使用華法林時需要常規(guī)監(jiān)測國際標準化比率。 （國際標準化比值，INR）來評估療效和預防出血。

華法林的監(jiān)測主要采用凝血酶原時間（PT）的INR。測量結果在2.0到3.0之間，這是大多數栓塞性疾病的治療目標范圍。由于凝血因子的半衰期不同，口服華法林后因子II、VII和X以不同的速率減少。大多數患者的INR在用藥的前2天內沒有顯著變化（只有半衰期較短的因子VII顯著降低）。直到用藥第36天，因子II和X才明顯降低，PT逐漸延長至目標值。 （印度盧比2.03.0）。達到預期抗凝效果后，仍需定期監(jiān)測INR。 INR穩(wěn)定的患者可以每月監(jiān)測一次；如果INR為2.0或3.0，應在調整藥物劑量后37天重新監(jiān)測INR。對于長期服用華法林的患者，飲食的改變、聯合用藥以及患者自身情況等都會影響藥物的代謝和療效，引起INR的波動。因此，臨床監(jiān)測頻率需要根據具體情況進行調整[5,6]。

蛋白C和蛋白S的顯著降低是華法林給藥初期的一個重要特征，因為這兩種維生素K依賴性抗凝蛋白的半衰期很短，在給藥初期迅速降低，導致凝血系統(tǒng)喪失。限制，引發(fā)短暫的高凝狀態(tài)，甚至加重現有的血栓負荷。為了解決這一問題，在華法林給藥的前5天內，需要重疊腸外抗凝藥物（如低分子肝素）以維持止血平衡[5,6]。同樣，在治療肝素引起的血小板減少癥時，阿加曲班和華法林的橋接也需要重疊5天。由于該藥抑制凝血酶會升高INR水平[7]，因此INR目標值需要維持在3.0~4.0至少2天；相比之下，比伐盧定僅略微增加INR。華法林與比伐盧定重疊期間，INR目標值仍為2.0~3.0，并持續(xù)至少24小時[8]。

需要注意的是，專業(yè)實驗室得出的INR有嚴格的質量控制體系，因此用于指導華法林劑量調整是安全的；而源自床旁檢測（POCT）的INR通常由于缺乏標準化的管理流程，目前只能作為抗凝不足或藥物過量的早期預警，而不能作為藥物劑量的依據調整。另外，當懷疑華法林代謝基因異常時，可酌情檢查CYP2C9、VKORC1等藥物代謝基因，探討INR不穩(wěn)定或不合格的原因。

02

諾阿克

NOAC靶點單一，干擾因素少，藥代動力學穩(wěn)定，無需常規(guī)監(jiān)測。盡管如此，在以下兩種特殊情況下，臨床醫(yī)生可能仍需要監(jiān)測患者的凝血功能或血藥濃度，以評估藥代動力學和藥效學，以指導治療方案的調整。一是患者影響藥物代謝的因素，包括腎、肝功能不全、肥胖或體重過輕、胃腸道吸收不良、聯合用藥、高齡等；二是臨床情況特殊，如反復栓塞、嚴重出血、抗凝治療等。失敗、藥物過量、擇期手術、急診手術或侵入性干預等[1,9,10,11,12]。

達比加群酯

Dabigatran etexilate 是一種單靶點IIa 因子抑制劑?？诜蠼浄翘禺愋怎ッ皋D化為具有生物活性的達比加群，不可逆地抑制血液中游離的與纖維蛋白（凝血酶）結合的因子IIa，腎功能正常時達比加群達峰時間為23小時給藥后，半衰期約為1214小時。治療劑量的達比加群可不同程度地延長PT、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）等實驗室指標。其中，APTT對達比加群血藥濃度的變化比PT更敏感。當血藥濃度為200ng/ml時，APTT可延長至正常上限的近2倍，當血藥濃度超過200ng/ml時，可延長至正常上限的2倍。高于（但靈敏度開始下降）[11,12,13,14]。需要注意的是，不同的APTT檢測系統(tǒng)對達比加群的敏感性不同[14]。因此，為了避免遺漏有出血風險的患者，在使用APTT監(jiān)測達比加群酯之前應首先對APTT試劑進行評估。對本藥的敏感性（推薦驗證方法：口服110mg/d，23小時測峰值，APTT延長約2倍）。此外，TT對達比加群極其敏感，甚至達比加群的谷濃度（服藥后12小時）可使TT延長100 s以上，因此不能用于評價安全性和有效性。然而，TT 可用于確定達比加群停用后血液中殘留的抗凝活性[11,12]。這一特點對于接受擇期手術、溶栓治療、侵入性檢查、狼瘡抗凝檢測的患者具有重要意義。

根據既往研究，監(jiān)測達比加群酯的首選測試是ecarin凝血時間（ECT）和稀釋凝血酶時間（dTT），兩者均與達比加群血漿濃度相關。有很好的相關性。其中，如果ECT延長至正常上限的3倍以上，則表明存在出血風險，而dTT顯示血藥濃度達到200 ng/ml則表明出血風險增加[11,15]。不過，這兩項試驗尚未獲得中國國家市場批準。具有國家市場監(jiān)督管理總局注冊證書的商用試劑。

利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班

Xa 因子是常見凝血途徑上游的關鍵蛋白。其主要功能是將凝血酶原轉化為凝血酶并放大其生物學效應。抑制因子Xa可有效減少凝血酶的生成。近年來，直接作用的Xa因子抑制劑如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班等已開始應用于臨床。這些藥物的共同特點是可以直接滅活血漿中游離或結合的因子Xa。但這三種藥物在生物利用度、半衰期、肝腎功能依賴性等方面存在明顯差異。

1.

利伐沙班和艾多沙班的PT 監(jiān)測

就抗凝機制而言，拮抗因子，例如口服Xa因子抑制劑的PT監(jiān)測敏感性優(yōu)于APTT和TT[11]。研究表明，PT能以非線性延伸的方式反映血液中利伐沙班和艾多沙班的治療濃度約2倍（血藥濃度范圍分別為120-290 ng/ml和97-296 ng/ml）。但血藥濃度為30ng/ml時不敏感。如果明顯延長2倍以上，則提示存在出血風險[9,14]。然而，PT 對阿哌沙班不夠敏感。即使血藥濃度為200 ng/ml的阿哌沙班也難以顯著延長PT。如果PT達到2倍以上，阿哌沙班的血藥濃度范圍可分布在4801 000 ng/ml的巨大范圍內[11]。使用PT監(jiān)測時，需要注意以下問題：臨床應用前應首先驗證PT試劑對利伐沙班和艾多沙班的敏感性（不敏感的PT試劑甚至無法反映峰值水平）、應用“秒”或“比率”來表達PT測量結果（INR會增加測量值的變異性，可能會誤導醫(yī)生的判斷，因此不宜使用）。谷濃度時PT 的明顯延長比峰濃度更具提示性。出血風險。作為凝血篩查試驗，PT對利伐沙班和艾多沙班的監(jiān)測比較粗糙，不能線性反映血藥濃度的變化，不能指導精細調整藥物劑量。主要用于抗凝過度的初步篩查和預警。出血風險（即安全性評估）[2,10]。

2.

利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班血藥濃度檢測

抗激活因子X活性試驗（抗Fa）可定量檢測利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的血漿濃度?？笷a在治療范圍內與上述藥物的血藥濃度呈線性關系[11,12]，可以通過峰濃度和谷濃度的測量準確反映藥代動力學的變化特征，為臨床醫(yī)生預測療效提供依據和出血風險并調整藥物劑量。臨床中需要注意的技術細節(jié)包括使用基于顯色底物法的抗Fa（基于其他原理的實驗會造成過度抗凝的假象）[10,11,12]，抗-Fa的使用Fa在靶向方面不同的沙班藥物需要進行相應的校準（不得混合）[16,17]。至少必須監(jiān)測谷濃度（與出血風險密切相關）[18]。血藥濃度測定應以“/ml”為標準單位。問題在于，目前上述藥物尚無公認的治療范圍和危險閾值。藥品說明書中提供的血藥濃度范圍主要來源于藥物臨床試驗，普遍缺乏真實世界的研究和臨床驗證。只有有限的數據顯示利伐沙班血藥濃度30 ng/ml是患者術前溶栓停藥的安全閾值[10]。因此，在評估血藥濃度的臨床意義時，需要根據PT、患者個體特征、聯合用藥、臨床表現等進行綜合分析。

5

腸外抗凝劑的實驗室監(jiān)測

腸外抗凝劑的實驗室監(jiān)測

01

肝素類藥物

抗凝血酶（AT）是一種重要的生理性抗凝蛋白，能有效滅活因子a（凝血酶）、a、a、a和a。肝素分子上的戊糖序列可與AT的賴氨酸殘基結合，改變AT精氨酸反應中心的構象，加速AT的抗凝作用。 UFH由高度硫酸化的多糖鏈組成，可以通過AT以1:1的比例與因子IIa和Xa結合。與UFH相比，LMWH的糖鏈較短，難以同時與因子IIa結合。因此，LMWH抑制因子Xa的能力比因子IIa強（抗IIa與抗Xa活性之比約為1:2~4）。 Fondaparinux 是一種合成的Xa 因子抑制劑，對AT 具有高親和力，對Xa 因子具有高特異性，但不能抑制IIa 因子[19]。

和睦家醫(yī)院

UFH分子具有高度異質性，可以與血液中的多種蛋白質以及內皮細胞和巨噬細胞表面的受體結合并被滅活，導致UFH在不同個體或疾病階段的生物利用度和抗凝活性不同。和藥代動力學顯著不同，因此需要常規(guī)監(jiān)測來評估安全性和有效性[19,20]。 UFH監(jiān)測實驗的選擇與藥物劑量有關。小劑量不需要監(jiān)測，中劑量使用APTT監(jiān)測，大劑量使用活化凝血時間（ACT）監(jiān)測，特殊人群藥效評價時使用抗Fa。

UFH劑量過高會導致APTT結果變得不可靠，顯著延長APTT（200 s），甚至無法獲得凝血時間測量值。因此，臨床上經常使用ACT來監(jiān)測較大劑量的UFH[例如經皮冠狀動脈介入治療（PCI）或體外循環(huán)手術]。目前APTT主要作為監(jiān)測中劑量UFH的常規(guī)方法。雖然LMWH也會在一定程度上導致APTT延長，但敏感性不足，因此APTT不能用于監(jiān)測LMWH。由于不同廠家的APTT試劑的成分和活性存在顯著差異，檢測設備的差異也非常明顯，實驗室之間的APTT結果差異很大，無法建立統(tǒng)一的治療目標值。 APTT。這使得APTT 比率（APTT-R）成為一種相對可靠的方法[19]。目前，普遍認為維持APTT-R在1.52.5為中等劑量UFH抗凝的治療范圍（相應的血漿肝素濃度約為0.20.5 IU/ml。例如，如果孕婦使用劑量調整的肝素） UFH，目標值為0.35~0.70 IU/ml)[20,21,22]。近年來，APTT試劑和凝血儀器不斷更新，但上述標準尚未得到前瞻性研究驗證。美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）[21]和歐洲心臟病學會（ESC）指南）[22]認為，UFH的治療范圍應與當地醫(yī)學實驗室使用的APTT檢測系統(tǒng)相關，并且是不建議使用固定的APTT 秒數作為UFH 治療目標值。此外，雖然低劑量UFH在臨床上應用廣泛，但由于出血風險較小，無需進行APTT監(jiān)測。一個容易被忽視的問題是，患者血漿中AT的活性和水平是否存在缺陷，也是影響肝素藥物能否產生預期抗凝作用的重要因素。 UFH對AT缺陷患者的抗凝作用不能達到預期。血漿肝素濃度與APTT的相關性較差。

低分子肝素

由于其安全性高，LMWH對年齡、性別、體重等LMWH藥效影響很小。在大多數情況下，它具有可預測的功效和安全性，并且不需要常規(guī)監(jiān)測。在特殊的臨床情況下，抗Fa可用于評價抗凝療效和安全性。監(jiān)測LMWH的指征包括（但不限于）妊娠、腎功能不全（肌酐清除率30ml/min）、嚴重出血或出血傾向、肥胖、低體重（男性57公斤，女性45公斤）等。 [21] 。

治療患有急性靜脈血栓的孕婦時，初次給藥時可考慮進行抗Fa監(jiān)測。通常血漿中抗Fa的峰值出現在皮下注射LMWH后4小時，谷值出現在下次LMWH給藥之前。在治療的第一個月，每日兩次給藥的峰值應為0.6至1.0 IU/ml，每日一次給藥的峰值應為1.0至2.0 IU/ml。如果孕婦的心臟裝有機械瓣膜并使用調整量的LMWH，則需要測量抗Fa以調整LMWH達到峰值。當使用預防劑量的LMWH 預防孕婦血栓時，不需要常規(guī)監(jiān)測[23]。

由于LMWH需要通過腎臟清除，腎功能受損會導致LMWH在血液中積聚。腎功能不全患者的肌酐清除率與抗-Fa呈負相關。對于非ST段抬高型心肌梗死患者，雖然不需要常規(guī)監(jiān)測抗Fa，但如果患者腎小球濾過率1530 ml·min-1·1.73 m-2或患者體重100 kg，則需要監(jiān)測[24]。同樣，LMWH在穩(wěn)定的癌癥患者中使用時具有較高的安全性，但對于晚期患者（尤其是多器官功能障礙的患者），抗FXa可以幫助及時調整劑量，降低患者出血的風險。有限的數據顯示，對于嚴重腎功能不全（肌酐清除率30 ml/min）的癌癥患者，基于安全性考慮，建議根據抗Fa（峰和谷）調整劑量[25]。

需要注意的是，LMWH具有一定程度的異質性。各種LMWH 采用不同的工藝制備，具有不同的平均糖鏈長度（糖鏈較長的LMWH 半衰期較短）。在藥代動力學和藥效學方面存在差異，因此在監(jiān)測不同類型的LMWH時，必須對抗Fa檢測系統(tǒng)的標準曲線進行校準。

磺達肝素

磺達肝素是一種合成的單靶點抗凝劑。通過修飾天然戊糖結構，顯著增加對凝血酶的親和力，并且對Xa 因子具有高度選擇性的抑制作用。生物利用度為100%，血藥濃度達峰時間小于2小時，半衰期為1721小時，具有線性、劑量依賴的藥代動力學特性，抗凝作用可預測，實驗室監(jiān)測通常無法進行。必需的。當非ST段抬高型心肌梗死患者[24]和妊娠期間[21,23]給藥時，磺達肝癸鈉的劑量根據體重調整，不需要監(jiān)測。值得注意的是，64%至77%的磺達肝素以原形由腎臟排泄。老年患者和腎功能不全的患者消除磺達肝癸的能力降低。因此，可酌情監(jiān)測腎功能，以指導藥物劑量調整。

02

直接凝血酶抑制劑

IIa 因子（凝血酶）是常見凝血途徑下游的關鍵蛋白質。其主要功能是將纖維蛋白原轉化為纖維蛋白。它還可以通過激活因子XI來放大凝血作用。有效拮抗IIa因子，可直接有效地抑制凝血。激活。腸外給藥的比伐盧定和阿加曲班的半衰期很短，不同的臨床治療環(huán)境應采用不同的監(jiān)測方法，例如常規(guī)劑量治療期間的APTT監(jiān)測和PCI期間的負荷監(jiān)測。用ACT 監(jiān)測劑量[26,27]。

阿加曲班

阿加曲班是一種合成的L-精氨酸哌啶羧酸衍生物。它對IIa具有高度選擇性，能可逆地抑制IIa活性，半衰期約為45分鐘，并能以劑量依賴性方式延長APTT（很少出現急性延長）。 ）。肝功能不全患者使用阿加曲班時，應減少劑量并監(jiān)測APTT；如果阿加曲班服用過量，APTT 可在停藥后2 至4 小時恢復至基線水平[28]。對于確診或疑似肝素所致血小板減少且肝功能正常的患者，阿加曲班給藥后需將APTT-R調整至1.53.0[27,29]；對于肝功能異常（如血清總膽紅素25.6 mol/L）、心力衰竭、嚴重全身水腫或心臟手術后患者，需要根據每4小時APTT-R水平調整輸注速度[29] ，30]；對于多器官功能障礙的危重患者，應減少劑量；僅腎功能異常的患者無需調整劑量。 PCI期間很少使用阿加曲班（多為經驗用藥），術中ACT維持300450 s直至手術結束[27,31]。需要注意的是，阿加曲班對孕婦和兒童的安全性尚不清楚，因此不宜使用；老年人如生理機能下降，應酌情減少用量。

比伐盧定

比伐盧定能特異性地與血漿中的游離IIa和血栓栓塞中的IIa結合，對IIa產生可逆的抑制作用，半衰期約為25分鐘。中劑量比伐盧定的抗凝活性與藥物濃度呈線性關系，并能以劑量依賴性方式延長APTT（雖然PT和TT也可延長，但劑量依賴性較差）。在腎功能正常的情況下，APTT-R的治療范圍為1.5~2.5[27,29]。當應用負荷劑量比伐盧定時，ACT可呈劑量依賴性延長，靜脈注射后立即產生抗凝作用。停止給藥后1小時ACT恢復至給藥前水平[32]。對于PCI患者，靜脈注射比伐盧定后5分鐘需監(jiān)測ACT，并持續(xù)靜脈滴注1.752.5mg·kg-1·h-1至PCI后34小時。所有患者的ACT值均超過300 s[29,33]。由于比伐盧定在血液中有兩種清除途徑：腎臟和蛋白酶降解，因此藥物清除率與腎小球濾過率密切相關。對于中度或重度腎功能損害患者，應采用ACT監(jiān)測比伐盧定的耐藥情況。凝血作用和出血風險。

6

概括

抗凝治療的本質是在維持基本止血能力的同時抑制患者的病理性凝血激活。臨床醫(yī)生合理使用抗凝藥物應在綜合評估的基礎上，充分考慮患者的個體特點、疾病因素和臨床背景。同時，我們還必須充分認識和準確把握各種干擾因素造成的后果。因此，合理運用實驗室監(jiān)測方法指導抗凝治療是鞏固療效、保障患者安全的關鍵支撐。

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