研究表明，超重或肥胖的非糖尿病患者使用索馬魯肽出現(xiàn)胃腸道副作用的概率高達(dá)84.1%。視覺(jué)中國(guó)|圖片

體重200斤的馮真在看到“網(wǎng)紅減肥藥”索馬魯肽的短視頻時(shí)感動(dòng)不已。

按照視頻中推薦的方法，馮震從0.25mg開(kāi)始注射，當(dāng)饑餓感增加時(shí)增加劑量，最多一針1.25mg。減掉20公斤體重的代價(jià)是“一切都讓我惡心，飯后不斷打嗝、惡心，吃多了可能會(huì)吐，站不直”。

索馬魯肽是一種控糖藥物，以其減肥功效而聞名于世。其核心成分是GLP-1類似物。事實(shí)上，惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲不振、消化不良等胃腸道副作用是GLP-1藥品說(shuō)明書中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。許多患者將這種不適與“早孕反應(yīng)”進(jìn)行比較。

目前，諾和諾德的索馬魯肽注射液Ozempic（諾富特）在中國(guó)僅獲批用于血糖控制和心血管疾病的“雙適應(yīng)癥”，針對(duì)成人2型糖尿病。這也意味著中國(guó)所有使用索馬魯肽的非2型糖尿病患者都在超說(shuō)明書服用該藥物。

索馬魯肽的流行也導(dǎo)致大量未經(jīng)醫(yī)囑違規(guī)用藥，患者評(píng)價(jià)褒貶不一。南方周末記者隨機(jī)采訪的8名服用超說(shuō)明書藥物的患者中，有的認(rèn)為這是6個(gè)月內(nèi)減掉30斤的“神藥”，有的注射后根本沒(méi)有效果；有的出現(xiàn)嚴(yán)重惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，被迫暫停用藥，有的人停藥后體重迅速恢復(fù)。

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任季立農(nóng)主導(dǎo)了索馬魯肽治療2型糖尿病的中國(guó)3期臨床研究。他告訴南方周末記者，與之前需要每天注射的GLP-1受體激動(dòng)劑藥物相比，索馬魯肽的作用時(shí)間更長(zhǎng)，只需每周注射一次。隨著劑量的增加，減肥效果更加明顯。

“臨床上一般根據(jù)適應(yīng)癥使用。但如果患者BMI（體重指數(shù)）達(dá)到肥胖標(biāo)準(zhǔn)，并伴有代謝異常、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨關(guān)節(jié)炎等肥胖并發(fā)癥，則需經(jīng)醫(yī)生判斷后進(jìn)行醫(yī)療管理。經(jīng)機(jī)構(gòu)同意，藥物也可以在標(biāo)簽外使用。但對(duì)于BMI在正常范圍內(nèi)或單純肥胖且無(wú)伴隨疾病的人來(lái)說(shuō)，不建議出于美觀而非健康需要而服用藥物?！奔⑥r(nóng)說(shuō)。

80%以上的患者會(huì)出現(xiàn)胃腸道不適。索馬魯肽引起的胃腸不適與其“少吃、慢消化”的減肥原則有關(guān)。

“最初人們認(rèn)為GLP-1能夠刺激胰島素分泌，從而用于降低血糖。直到2010年GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽上市，人們才知道它可以抑制大腦中的攝食神經(jīng)。德國(guó)糖尿病研究中心發(fā)言人兼慕尼黑亥姆霍茲糖尿病研究和代謝疾病研究所（IDM）所長(zhǎng)安德烈亞斯·比肯菲爾德（Andreas Birkenfeld）告訴《南方周末》記者。

UAB（阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校）糖尿病研究中心主任Timothy Garvey 參與的諾和諾德公司的美魯肽STEP 8 試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用斯美魯肽出現(xiàn)胃腸道副作用的概率美魯肽治療后效果高達(dá)84.1%。

蒂莫西·加維告訴南方周末記者，索馬魯肽治療初期引起的胃腸道反應(yīng)多為輕至中度，通常在幾個(gè)月內(nèi)改善和消退。 “惡心、嘔吐、便秘和腹瀉都是常見(jiàn)癥狀，大多數(shù)人都可以忍受?！?

然而，Andreas Birkenfeld 主要參與的一項(xiàng)研究顯示，約5% 的人無(wú)法耐受該藥物，并會(huì)因持續(xù)的胃腸道問(wèn)題而停藥。這項(xiàng)比較索馬魯肽和利拉魯肽減肥功效和安全性的研究結(jié)果發(fā)表在2018年的期刊《柳葉刀》上。

更嚴(yán)重的是，由于食物在胃里停留時(shí)間較長(zhǎng)，一些停止服藥的患者就被診斷出胃輕癱、腸麻痹、腸梗阻等胃腸道疾病。正常胃排空率在2小時(shí)內(nèi)約為40%，在4小時(shí)內(nèi)約為90%。如果進(jìn)食后4小時(shí)仍有超過(guò)10%的食物殘留在胃中，臨床上可能診斷為胃輕癱。

2023年，發(fā)表在《糖尿病、肥胖與代謝（Diabetes, Obesity and Metabolism）》雜志上的一項(xiàng)研究顯示，進(jìn)食后4小時(shí)，注射索馬魯肽的受試者（患有多囊卵巢綜合征的肥胖女性）胃中仍保留有37%的固體食物。安慰劑組沒(méi)有保留。

基于同樣的原理，如果患者在使用索馬魯肽注射液后進(jìn)行麻醉手術(shù)，即使按照醫(yī)生的指示術(shù)前禁食，仍然可能存在反流和誤吸體內(nèi)尚未排出體外的食物殘?jiān)娘L(fēng)險(xiǎn)。麻醉期間的胃。對(duì)此，美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)建議患者在麻醉手術(shù)前停止或推遲注射GLP-1藥物，并與醫(yī)生充分溝通可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2023年更新了索馬魯肽的安全標(biāo)簽，警告使用該藥物可能會(huì)導(dǎo)致腸梗阻。不過(guò)FDA也提醒，目前還無(wú)法確定腸梗阻、胃麻痹等疾病是否是由藥物本身引起的。糖尿病也是胃輕癱的常見(jiàn)原因。

對(duì)于中國(guó)人群使用索馬魯肽后是否出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，國(guó)家藥監(jiān)局回應(yīng)南方周末記者稱，目前，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收到的索馬魯肽產(chǎn)品疑似不良反應(yīng)大部分為惡心、嘔吐等不良反應(yīng)均在說(shuō)明書中列出。

“胃腸道副作用的嚴(yán)重程度因人而異，也與劑量有關(guān)。但大多數(shù)接受GLP-1藥物的人只要長(zhǎng)期服用藥物，就會(huì)出現(xiàn)食欲不振和胃腸道不適的問(wèn)題“這就是為什么它能夠起到減肥的作用。”紀(jì)立農(nóng)補(bǔ)充道。

“挨打”臉與疲勞綜合癥和體重減輕同時(shí)出現(xiàn)，還有皮膚下垂。這個(gè)“減肥鐵律”對(duì)索馬魯肽也有效。人們用“ozempic 臉”來(lái)形容好萊塢明星在使用這種減肥藥后“失落”的容貌。有些人甚至去找美容醫(yī)生，試圖恢復(fù)臉頰上的皮下脂肪。

索馬魯肽臨床試驗(yàn)STEP 1和SUSTAIN 8發(fā)現(xiàn)，服用GLP-1藥物后減輕的體重中約40%是去脂體重，即除脂肪外其他身體成分（主要是肌肉）的重量。

紀(jì)立農(nóng)強(qiáng)調(diào)，減掉內(nèi)臟脂肪的同時(shí)，肌肉和皮下脂肪也會(huì)減掉。這與短時(shí)間內(nèi)體重減輕的程度有關(guān)。本來(lái)就瘦的人，更容易出現(xiàn)面部下垂等癥狀。然而，對(duì)于真正超重或肥胖的患者來(lái)說(shuō)，肌肉損失的影響并不大。 “可以配合運(yùn)動(dòng)和飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整，增加肌肉質(zhì)量和肌肉力量?！?

蒂莫西·加維觀察到，一些體重迅速減輕的患者也會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良或疲勞綜合癥，變得思維遲鈍、無(wú)精打采。在索馬魯肽的一系列臨床試驗(yàn)中，5%-11%的患者報(bào)告“疲勞”為不良反應(yīng)。 “吃得越少，越需要注意飲食質(zhì)量，保證攝入足夠的蛋白質(zhì)、鈣、鐵等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。如果出現(xiàn)疲勞癥狀，可以減少劑量，控制速率減肥?！?

從小劑量開(kāi)始注射，及時(shí)調(diào)整劑量，是多位內(nèi)分泌專家向南方周末記者提供的減少不良反應(yīng)的建議。

目前，索馬魯肽Ozempic 有兩種劑型：0.5 mg 和1.0 mg。索馬魯肽Wegovy在國(guó)外被批準(zhǔn)用于減肥，劑型為2.4毫克。

廣東省藥理學(xué)會(huì)秘書長(zhǎng)、廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院首席藥師陳繼勝表示，索馬魯肽用于減肥時(shí)，應(yīng)從每周0.25毫克逐漸適應(yīng)，逐步過(guò)渡到0.5毫克。 mg、1.7mg和2.4mg，每劑應(yīng)注射至少4周。 “每周0.25mg對(duì)于大多數(shù)人來(lái)說(shuō)不會(huì)有降血糖、減肥的效果，只是為了讓身體適應(yīng)藥物。隨著劑量的增加，不良反應(yīng)的發(fā)生率也會(huì)有所改善，需要更多的評(píng)估以及醫(yī)生的指導(dǎo)。”

中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師李光偉告訴南方周末記者，判斷劑量是否合適的一個(gè)簡(jiǎn)單標(biāo)準(zhǔn)是，“可以惡心，但不要嘔吐。惡心可以讓人吃得少，而且大多數(shù)人都能忍受，但嘔吐會(huì)影響正常健康。”為了生存，你需要減少劑量或及時(shí)停藥?！?

有些效果尚未得到證實(shí)。有基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)慎用該藥。除了已確認(rèn)的胃腸道副作用、肌肉損失等影響外，索馬魯肽還因一系列尚未完全證實(shí)的潛在影響而陷入爭(zhēng)議，包括胰腺炎、膽結(jié)石等以及膽囊炎、腎功能衰竭、并發(fā)癥等。糖尿病視網(wǎng)膜病變、甲狀腺髓樣癌（MTC）等。

2023年10月，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志（JAMA）》發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)5000多名非糖尿病患者的分析顯示，與傳統(tǒng)減肥藥物安非他酮-納曲酮相比，體重減輕的人在使用GLP-1藥物后更容易患胰腺炎。風(fēng)險(xiǎn)增加9.1倍。研究人員表示，這些不良事件雖然罕見(jiàn)，但鑒于該藥物的廣泛使用，可能會(huì)給全世界數(shù)十萬(wàn)人帶來(lái)風(fēng)險(xiǎn)。

陳吉生參與起草的第《胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP‐1RA）臨床應(yīng)用醫(yī)藥專家共識(shí)》號(hào)顯示，接受胰島素和索馬魯肽治療的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者出現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。這種病理學(xué)的短暫惡化可能與血糖控制有關(guān)，但不能排除其他作用機(jī)制。

“隨著用藥范圍的擴(kuò)大，確實(shí)出現(xiàn)了急性胰腺炎、膽囊炎、急性腎損害等疾病的病例。但這些疾病是否是長(zhǎng)期服用索馬魯肽直接引起的，尚未得到研究證實(shí)。臨床建議是相關(guān)基礎(chǔ)疾病患者應(yīng)主動(dòng)告知，謹(jǐn)慎用藥，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)?！标惱^勝說(shuō)。

自2005年第一個(gè)GLP-1藥物艾塞那肽問(wèn)世以來(lái)，大量臨床前研究結(jié)果表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可以激活大鼠甲狀腺C細(xì)胞上的GLP-1受體，增加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。甲狀腺髓樣癌(MTC) 的風(fēng)險(xiǎn)?；诖耍绹?guó)FDA禁止在有MTC個(gè)人或家族史的患者中使用包括索馬魯肽在內(nèi)的GLP-1藥物。

但目前尚不清楚GLP-1藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的研究數(shù)據(jù)是否適用于人類。

2022年，發(fā)表在《糖尿病護(hù)理（Diabetes Care）》雜志上的一項(xiàng)研究表明，2型糖尿病患者使用GLP-1藥物可能會(huì)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。 2023年，歐洲藥品管理局藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）就此進(jìn)行了安全評(píng)估。

在審查了現(xiàn)有研究的證據(jù)以及藥品上市許可持有人提交的累積數(shù)據(jù)（包括非臨床、臨床和上市后數(shù)據(jù)）后，PRAC于2023年10月發(fā)布了評(píng)估結(jié)果，認(rèn)為不支持GLP-1藥物，并且甲狀腺癌之間存在因果關(guān)系，我們決定不更新產(chǎn)品信息。 “出于謹(jǐn)慎考慮，不建議有癌癥家族史或高風(fēng)險(xiǎn)人群使用?！标惱^勝?gòu)?qiáng)調(diào)。

您是否更有可能感到抑郁或不太抑郁？引發(fā)更廣泛討論的是索馬魯肽對(duì)心理健康的影響。

不少患者向南方周末記者反映，服藥后情緒出現(xiàn)波動(dòng)。有的患者將身心的焦慮歸咎于“不吃飯肯定會(huì)抑郁”，但也有已有八年抑郁病史的患者，服藥后感覺(jué)“精力充沛，精力充沛”。鍛煉身體。

2023年，英國(guó)赫特福德郡大學(xué)臨床藥理學(xué)教授Fabrizio Schifano帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)評(píng)估了GLP-1藥物對(duì)心理健康的潛在影響。 Fabrizio Schifano 與論文合著者Davide Arillotta 和Giuseppe Floresta 告訴南方周末記者，他們分析了Reddit、Youtube、TikTok 等社交媒體上關(guān)于GLP-1 藥物的討論，發(fā)現(xiàn)其中既有積極的心理反饋，也有消極的心理反饋。 ——人出現(xiàn)失眠、焦慮癥狀，部分人抑郁癥狀減輕。

這種矛盾在研究領(lǐng)域也同樣存在。 2023 年7 月，歐洲藥品管理局(EMA) 收到約150 份使用GLP-1 藥物后自殺或自殘意圖的報(bào)告。其中三份公開(kāi)報(bào)告來(lái)自冰島監(jiān)管機(jī)構(gòu)。因此，EMA決定啟動(dòng)藥品安全審查。

相比之下，發(fā)表于《自然·醫(yī)學(xué)》的一項(xiàng)研究表明，使用GLP-1藥物可以降低患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)。該研究覆蓋了美國(guó)超過(guò)24萬(wàn)名肥胖患者和超過(guò)150萬(wàn)2型糖尿病患者，并檢查了服用該藥至少六個(gè)月后自殺意念的變化。研究發(fā)現(xiàn)，使用索馬魯肽減肥的患者首次自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)降低了73%，六個(gè)月后再次自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)降低了56%。

為什么會(huì)出現(xiàn)抑郁癥？ Timothy Garvey 表示，“肥胖也是抑郁癥的危險(xiǎn)因素之一。隨著體重減輕，人們自我感覺(jué)更好，生活質(zhì)量提高，也可能緩解焦慮和抑郁。但這并不意味著GLP 可以-1 用作抗抑郁藥?！?

“在代謝疾病、抑郁癥和GLP-1 藥物之間建立明確的因果關(guān)系很困難，并且受到多個(gè)變量的影響，包括患者既往抑郁癥病史、近期壓力事件以及代謝疾病與心理健康之間的相互作用藥物反應(yīng)的影響和個(gè)體差異，”上述論文的作者之一朱塞佩·弗洛雷斯塔向南方周末記者解釋道。

2024年4月，PRAC公布了調(diào)查結(jié)果：現(xiàn)有證據(jù)不足以證明GLP-1藥物與自殺和自殘意圖和行為之間存在因果關(guān)系。諾和諾德中國(guó)向南方周末記者表示，經(jīng)過(guò)評(píng)估，諾和諾德認(rèn)為含有GLP-1受體激動(dòng)劑成分的產(chǎn)品說(shuō)明書和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃不需要調(diào)整。

陳繼勝指出，GLP-1受體廣泛分布于大腦中，包括具有認(rèn)知功能和情緒調(diào)節(jié)功能的大腦區(qū)域。 GLP-1受體進(jìn)入大腦后是否會(huì)傳遞到這些區(qū)域，以及對(duì)認(rèn)知、心理和其他神經(jīng)功能產(chǎn)生什么影響，還有待觀察。需要更多基于證據(jù)的證據(jù)。

減肥無(wú)效之謎依靠GLP-1藥物減肥就像戴近視眼鏡一樣。摘下眼鏡的那一刻世界依然模糊，并不是每個(gè)人都適合同一副鏡片：所謂的“神藥”也有失敗的時(shí)刻。

一個(gè)失敗是索馬魯肽并不適合所有人。南方周末記者采訪的服用該藥的患者中，有的出現(xiàn)副作用但體重沒(méi)有下降，有的則表現(xiàn)得好像從未打過(guò)針一樣，既沒(méi)有胃腸不適，也沒(méi)有體重下降。

我國(guó)索馬魯肽3期臨床研究顯示，注射用于治療2型糖尿病的劑型30周后，0.5mg組和1.0mg組分別有35%和55%的受試者達(dá)到5%及以上。減肥量。這也意味著，目前市場(chǎng)上的索馬魯肽仍有很大一部分患者難以達(dá)到理想的減肥目標(biāo)。

“我們真的不明白為什么（索馬魯肽）對(duì)某些人不起作用。沒(méi)有經(jīng)過(guò)科學(xué)證明的規(guī)則可以用來(lái)預(yù)測(cè)你的體重減輕?！钡倌鳌ぜ泳S無(wú)奈地說(shuō)：“眾所周知，女性和單純肥胖患者比男性和同時(shí)患有肥胖和糖尿病的患者更容易減肥。”

如何避免用藥無(wú)效？ Timothy Garvey的判斷是，“早期反應(yīng)很重要，如果在治療的前三個(gè)月沒(méi)有減掉5%的體重，長(zhǎng)期用藥的減肥效果很可能達(dá)不到你想要的結(jié)果。”

第二個(gè)失敗是停藥后體重反彈，幾乎所有受訪患者都承認(rèn)這一點(diǎn)。

陳繼勝介紹，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用2.4毫克索馬魯肽20周的患者，停藥后體重出現(xiàn)反彈，使用68周后進(jìn)入平臺(tái)期，療效從減肥轉(zhuǎn)為維持體重。

“就像服用降壓藥一樣，停藥后血壓就不會(huì)維持在低水平了，你還是高血壓患者。如果你只靠藥物減肥，當(dāng)你停止注射索馬魯肽時(shí)，你的食欲就會(huì)下降?！斌w重會(huì)恢復(fù)到以前的水平?！泵苄髮W(xué)醫(yī)學(xué)院教授、密歇根營(yíng)養(yǎng)與肥胖研究中心（MNORC）主任蘭迪·西利告訴南方周末記者。

劉英是少數(shù)停藥后沒(méi)有反彈的患者之一。借助索馬魯肽減重30斤后，她保持了——的生活習(xí)慣：每天半小時(shí)有氧運(yùn)動(dòng)，每周爬山兩次，堅(jiān)持清淡飲食。 “運(yùn)動(dòng)分泌的多巴胺也能抵抗工作。它帶來(lái)的焦慮。”

李光偉提醒，索馬魯肽帶來(lái)了一場(chǎng)減肥革命，但運(yùn)動(dòng)減肥的時(shí)代還沒(méi)有過(guò)去。 “藥物的作用是幫助人們建立健康的生活方式，我們不鼓勵(lì)單純依靠藥物來(lái)減肥?！?

“關(guān)于索馬魯肽還有太多的問(wèn)題等待解答?！?Randy Seeley 表示，“我認(rèn)為需要更多全球范圍內(nèi)的安全數(shù)據(jù)。在某些情況下，不同群體的個(gè)體反應(yīng)差異很大，需要投入更多時(shí)間進(jìn)行研究。”

（馮震、劉瑩為化名）

南方周末記者黃思琪南方周末實(shí)習(xí)生譚子友

主編曹海東