有時，兩個看似無關(guān)的事物卻有著千絲萬縷的聯(lián)系，比如不討人喜歡的小果蠅和抗癌藥物PARP抑制劑。

這種微妙的聯(lián)系始于90多年前的一次偶然發(fā)現(xiàn)。

偉大的預(yù)言

1922年，美國哥倫比亞大學(xué)遺傳學(xué)家卡爾文·布里奇斯在研究果蠅雜交時發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：兩個特定基因突變的果蠅無法生存，而當(dāng)這兩個基因單獨(dú)突變時，它就會存活下來。不會對果蠅造成致命傷害[1]。

20多年后，同樣在哥倫比亞大學(xué)工作的Theodore Dobzhansky在模擬果蠅身上再次發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象，并正式將其命名為“合成致死率”[2]。

在接下來的半個世紀(jì)里，這個想法基本上被遺忘了，直到弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的斯蒂芬·弗蘭德出現(xiàn)。

1997年，F(xiàn)riend在《科學(xué)》上大膽預(yù)言，“合成致死”的概念可以用于抗癌藥物的研發(fā)[3]。

“綜合殺傷力”示意圖[1]

朋友的猜測并非沒有根據(jù)。要知道，癌細(xì)胞中存在大量的基因突變。如果能找到兩個能同時發(fā)揮相似生物學(xué)功能的基因，如果其中一個基因發(fā)生突變，然后用藥物導(dǎo)致另一個基因的功能喪失，那豈不是有問題？達(dá)到了“合成死亡”的效果！

雖然原因如此簡單，但將預(yù)測變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)，仍需要大量的努力。至此，故事的主要地點(diǎn)將轉(zhuǎn)移到大西洋彼岸的歐洲。

搜索與搜索

第一個出現(xiàn)的人是法國生物學(xué)家皮埃爾·尚邦。

1963年，Chambon在利用雞肝核酸提取物研究RNA聚合酶時，意外發(fā)現(xiàn)了一種具有DNA聚合活性的酶[4]，這就是PARP（聚ADP核糖聚合酶）。然而，Chambon 仍然癡迷于RNA 聚合酶研究，很快就忘記了PARP。

這時，一群英國科學(xué)家開始大顯身手。

首先，1971年，為了探索PARP的功能，J.B. Clark等人首先發(fā)現(xiàn)了可以抑制PARP活性的物質(zhì)——煙酰胺[5]。

幾年之內(nèi)，Barbara Durkacz等人首次證明煙酰胺類似物（3-氨基苯甲酰胺，3-AB）可以抑制DNA修復(fù)并增強(qiáng)DNA損傷劑硫酸二甲酯的細(xì)胞毒性[6]。

然而，3-AB不具有選擇性，只能在毫摩爾濃度下發(fā)揮其對PARP的抑制活性。這意味著即使在動物身上進(jìn)行測試也不起作用，更不用說用于臨床試驗(yàn)了。

（圖片來源：pixabay.com）

不過，這也極大地激發(fā)了科學(xué)家的興趣，大批科學(xué)家投入到PARP抑制劑的篩選和探索中。他們不斷尋找活性更強(qiáng)、選擇性更強(qiáng)的PARP 抑制劑。

與此同時，科學(xué)家們也逐漸弄清楚了PARP的功能。

原來PARP是一個大家庭。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)17種PARP[7]，其中PARP-1在DNA單鏈斷裂的修復(fù)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

PARP-1可以準(zhǔn)確識別并結(jié)合DNA單鏈斷裂。同時，周圍的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）會快速與PRAP-1的活性位點(diǎn)結(jié)合，形成復(fù)合物。該復(fù)合物將招募參與DNA 修復(fù)的其他效應(yīng)分子，快速填補(bǔ)DNA 斷裂的空白[7]。

完成DNA修復(fù)后，PARP-1就像一個不顧名利的隱士，脫離DNA，回到自由狀態(tài)，等待下一次修復(fù)單鏈斷裂的任務(wù)[7]。

（來源：libbyshope.com）

此外，PARP家族中的PARP-2也能準(zhǔn)確識別單鏈斷裂，但它更像是一支后備軍，因?yàn)樵谛迯?fù)DNA損傷的過程中，PARP-1發(fā)揮了90%以上的功能[8 ]。至于同樣發(fā)揮修復(fù)DNA損傷作用的PARP-3，科學(xué)家們尚未完全了解其具體機(jī)制。

在研究PARP功能的過程中，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象：PARP-1基因敲除小鼠發(fā)育正常，從此類小鼠中分離出的細(xì)胞顯示出姐妹染色單體交換水平增加[9, 10]。姐妹染色單體交換被認(rèn)為是DNA重組或重組修復(fù)的結(jié)果。這意味著除了PARP-1之外還有其他方法可以修復(fù)DNA損傷。

（圖片來源：pixabay.com）

后來，英國科學(xué)家Thomas Helleday發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PARP-1被抑制時，DNA損傷可以通過同源重組得到修復(fù)[11]。

同源重組是修復(fù)DNA雙鏈斷裂的方法之一。參與這種修復(fù)方式的蛋白質(zhì)有很多，比如BRCA、ATM、RAD51等，其中最廣為人知的就是BRCA蛋白質(zhì)。

故事至此，癌癥治療“綜合殺傷力”的偉大猜想即將成為現(xiàn)實(shí)！

眾神匯聚

這時候，推動故事發(fā)展的是英國人。

2005年4月14日，兩個英國研究小組在同一期發(fā)表了重要研究成果《自然》[12，13]，首次證實(shí)了PARP抑制劑與BRCA1或BRCA2突變之間存在“合成致死性”。 “相互作用。

事實(shí)證明，在具有正常BRCA功能的細(xì)胞中，當(dāng)PARP受到抑制時，細(xì)胞內(nèi)的單鏈斷裂數(shù)量持續(xù)增加。一旦單鏈斷裂遇到復(fù)制叉，DNA損傷就會變成雙鏈斷裂。此時，涉及BRCA的同源重組將承擔(dān)起修復(fù)雙鏈斷裂、保證DNA完整性的重要任務(wù)[14]。

PARP抑制劑與BRCA的“綜合致死”示意圖[33]

然而，在攜帶BRCA突變的癌細(xì)胞中，同源重組的路徑被阻斷，PARP的功能受到抑制。面對大量的雙鏈斷裂，癌細(xì)胞只能選擇一種方案匆忙尋求治療。這是一種快速但非常容易出錯的DNA 雙鏈修復(fù)方法。一旦出現(xiàn)錯誤，癌細(xì)胞就會“死亡”。

這個組合簡直太美妙了！

因此，依靠“合成致死”這一奇妙的概念，大量的PARP抑制劑匆忙走向臨床試驗(yàn)。

不安

此時，在PARP抑制劑的臨床試驗(yàn)中就可以看到許多熟悉的身影。例如AZD2281，后來被稱為奧拉帕尼。

研究小組于2005年6月開始招募實(shí)體瘤患者進(jìn)行I期臨床試驗(yàn)[15]，距離兩篇論文[12,13]在《自然》期刊上發(fā)表僅兩個月后。這從PARP 抑制劑的研發(fā)熱潮中可見一斑。

在這股熱潮中，還有一種“假”PARP抑制劑—— iniparib。

在2009年的ASCO會議上，iniparib震驚了全場：與單用吉西他濱和卡鉑相比，iniparib聯(lián)合吉西他濱和卡鉑治療可以提高轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）。從3.6個月延長至5.9個月，總生存期從7.7個月延長至12.3個月[16]！

如此漂亮的二期臨床數(shù)據(jù)怎能不讓業(yè)界興奮？

然而，美好的時光并沒有持續(xù)多久。 2011年1月，就在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》這項(xiàng)II期臨床研究完整結(jié)果發(fā)表后一周[16]，相關(guān)藥企宣布iniparib的III期臨床試驗(yàn)失敗[17]。

不久之后，奧拉帕尼治療卵巢癌的II期臨床試驗(yàn)也宣告失敗：與安慰劑相比，奧拉帕尼雖然可以延長患者的PFS 3.6個月（8.4個月vs. 4.8個月），但無法延長總生存期患者數(shù)量[18]。

接連的失敗猶如晴空下的一盆冷水，PARP抑制劑研發(fā)市場的熱情瞬間被澆滅。許多制藥公司對PARP抑制劑失去了信心，有的甚至急于轉(zhuǎn)售正在開發(fā)的產(chǎn)品。

（圖片來源：gratisography.com）

當(dāng)然，并不是所有人都對PARP 抑制劑失去了熱情。

2012年，梅奧診所的Anand Patel、Scott H. Kaufmann等人證實(shí)iniparib不是真正的PARP抑制劑，無法指導(dǎo)PARP抑制劑的研究[19]。這重振了PARP抑制劑研發(fā)市場。

這項(xiàng)研究讓Olaparib的研究團(tuán)隊重新分析了上述II期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[18]。他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，在攜帶BRCA 突變的患者組中，奧拉帕尼的效果優(yōu)于安慰劑。 Pali 的PFS 延長了6.9 個月（11.2 個月vs 4.3 個月）[20]，幾乎是整個患者隊列（3.6 個月）的兩倍。

受此鼓舞，2013年再次啟動了奧拉帕尼單藥治療攜帶BRCA1/2突變的卵巢癌患者維持治療的III期臨床試驗(yàn)。

最終結(jié)果顯示，在攜帶BRCA1/2突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中，與安慰劑相比，奧拉帕尼維持治療將中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長至19.1個月（安慰劑組為5.5個月），疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低70% [21]。

Lynparza于2014年獲得歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA批準(zhǔn)用于治療BRCA1/2突變的卵巢癌。

在這條艱辛曲折的藥物研發(fā)之路上，有一種PARP抑制劑，雖然是后起之秀，卻能步步為營，占盡先機(jī)。

暴漲

2009年，當(dāng)rucaparib和olaparib進(jìn)入臨床研究時，代號MK-4827的化合物首次在學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表[22]。這是后來的尼拉帕尼。

藥物開發(fā)商Philip Jones等人發(fā)現(xiàn)MK-4827在10-100nM的濃度范圍內(nèi)可以抑制BRCA-1和BRCA-2突變癌細(xì)胞的增殖；在BRCA-1缺陷型腫瘤移植模型中，單獨(dú)使用MK-4827可以獲得良好的抗癌效果，且藥物耐受性良好。

更重要的是，在體外測試中，MK-4827對PARP-1、PARP-2和PARP-3的抑制活性IC50分別為3.8nM、2.1nM和1300nM，這意味著MK-4827對PARP具有抑制作用-1和PARP-3。 PARP-2具有更高的選擇性，這也是Nirapalli能夠后來居上的關(guān)鍵。

尼拉帕利結(jié)構(gòu)式

（圖片來源：en.wikipedia.org）

在正式進(jìn)入臨床研究之前，niraparib的研發(fā)團(tuán)隊使用了許多臨床前模型進(jìn)行驗(yàn)證，不僅包括不同的細(xì)胞系藥物驗(yàn)證研究，還包括各種動物模型研究[23]。簡而言之，確保尼拉帕尼每天口服一次即可實(shí)現(xiàn)其抑制PARP 的藥效目標(biāo)。

一切就緒后，尼拉帕尼逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

2013年，一篇《柳葉刀·腫瘤學(xué)》的論文[24]發(fā)表了niraparib的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果。這項(xiàng)劑量遞增試驗(yàn)涉及100 名晚期實(shí)體瘤患者（部分患者攜帶BRCA1 或BRCA2 突變）。給予后續(xù)臨床試驗(yàn)推薦劑量，并建議對尼拉帕尼在同源重組缺陷患者中進(jìn)行進(jìn)一步評估。

隨后的臨床試驗(yàn)結(jié)果可以說不負(fù)眾望，甚至出人意料。

2016年12月1日，尼拉帕尼治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌期臨床試驗(yàn)結(jié)果公布。這項(xiàng)重磅臨床研究的結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》 [25]。

與安慰劑相比，niraparib 突然將攜帶BRAC 種系(gBRCA) 突變的患者的PFS 從5.5 個月延長至21.0 個月。

Niraparib 可延長gBRCA 突變患者的PFS[25]

這個結(jié)果實(shí)在令人興奮！

更令人興奮的是，即使沒有BRCA 突變的患者也能從niraparib 治療中受益。

與安慰劑相比，niraparib將無gBRCA突變患者的PFS從3.9個月延長至9.3個月；其中，同源重組缺陷陽性患者的PFS從3.8個月延長至12.9個月。

沒有BRCA 突變的患者也可能受益[25]

這意味著尼拉帕尼的使用不需要考慮BRCA 突變。

憑借如此良好的效果，尼拉帕尼很快于2017年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)用于治療鉑類化療后獲得腫瘤完全或部分緩解（complete orpartialresponse）的成人復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者。輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的維持治療[26]。

盡管niraparib比olaparib和rucapali晚了幾年上市，但這并不妨礙niraparib成為一顆閃亮的明星，因?yàn)樗堑谝粋€不需要BRCA突變或同源重組缺陷的藥物。狀態(tài)下，可以使用PARP抑制劑進(jìn)行治療。隨后，olaparib和rukaparib分別于2017年8月[27]和2018年4月[28]獲得美國FDA批準(zhǔn)，并獲得相同的適應(yīng)癥。

未來可期

從首次發(fā)現(xiàn)PARP到多種PARP抑制劑被批準(zhǔn)用于治療卵巢癌，已經(jīng)過去了半個世紀(jì)。 PARP抑制劑不斷給我們帶來驚喜。

2018年10月，尼拉帕尼在中國香港獲批上市[29]，用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的維持治療。

在其他癌癥的聯(lián)合治療中，如三陰性乳腺癌，一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)顯示，尼拉帕尼聯(lián)合PD-1單克隆抗體（pembrolizumab）的客觀緩解率達(dá)到29%，高于pembrolizumab獨(dú)自的?？陀^緩解率為5-18%，患者明顯受益[30]；此外，PARP抑制劑聯(lián)合化療或放療治療非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[31]。

除癌癥外，PARP抑制劑在一些非腫瘤疾病的臨床前研究中也顯示出巨大潛力，如心肌梗死、腦卒中、慢性神經(jīng)炎等[32]。

相信PARP抑制劑未來會帶來更多的好消息。

編輯沉鬧道

想了解PARP 抑制劑在其他癌癥中的臨床應(yīng)用嗎？敬請期待下一篇文章~

參考：

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本文作者| WXY707