·自從PD-1抗體免疫治療成為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法以來(lái)，人們對(duì)其治療局部晚期腫瘤的療效寄予厚望。美國(guó)埃默里大學(xué)的Nabil F. Saba教授在對(duì)這項(xiàng)研究的相關(guān)評(píng)論中表示：“這是首次觀察到免疫療法能夠顯著提高包括鼻咽癌在內(nèi)的局部晚期頭頸部腫瘤的療效。”

抗PD-1（程序性死亡受體1）治療和化療被推薦為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的一線治療方法，但PD-1阻斷在局部晚期鼻咽癌患者中的作用仍不清楚。

2024年5月30日發(fā)表在《柳葉刀》（The Lancet）上的一項(xiàng)研究，評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)化療和放療中添加PD-1抑制劑信迪利單抗對(duì)高危局部晚期鼻咽癌患者的治療效果。結(jié)果是：研究人員在全球首次發(fā)現(xiàn)信迪利單抗在標(biāo)準(zhǔn)放化療基礎(chǔ)上顯著提高高危局部晚期鼻咽癌患者的無(wú)事件生存率，且副作用可耐受。該方案現(xiàn)已寫入中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)鼻咽癌診治指南。

該試驗(yàn)名為CONTNUUM，是一項(xiàng)多中心、開放、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由中山大學(xué)腫瘤防治中心馬軍院士牽頭，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院合作，佛山市第一人民醫(yī)院、貴州省腫瘤醫(yī)院、廣州番禺市中心醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院。

在中國(guó)，鼻咽癌是高發(fā)癌癥，占全球鼻咽癌新發(fā)病例的48%，尤其是華南地區(qū)。由于鼻咽癌起病隱匿，早期癥狀無(wú)特異性，初診鼻咽癌患者中75%已為局部晚期。而且，即使接受上述標(biāo)準(zhǔn)治療，仍有20%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。因此，迫切需要尋找新的治療方法。

以PD-1抗體為代表的免疫療法，通過(guò)激活患者自身的免疫細(xì)胞來(lái)殺死腫瘤。鼻咽癌以前稱為淋巴上皮瘤樣癌，具有豐富的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，因此可能非常適合免疫治療。此前，國(guó)內(nèi)外研究已證明PD-1抗體對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的鼻咽癌有效。然而，其對(duì)初診時(shí)無(wú)轉(zhuǎn)移的局部晚期鼻咽癌患者的效果尚未確定。

CONTNUUM研究采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性多中心臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。高危鼻咽癌患者（T1-4N2-3M0或T4N1M0）被隨機(jī)分為2組。對(duì)照組接受標(biāo)準(zhǔn)吉西他濱+順鉑誘導(dǎo)化療同時(shí)聯(lián)合順鉑?；煼矫妫瑢?shí)驗(yàn)組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上接受全程信迪利單抗治療。信迪利單抗與誘導(dǎo)化療同時(shí)開始，其中放療前3次，放療中3次，放療后6次，共計(jì)12次。主要研究終點(diǎn)是無(wú)事件生存期，事件定義為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或任何原因?qū)е碌乃劳?。次要終點(diǎn)包括無(wú)復(fù)發(fā)生存期、無(wú)轉(zhuǎn)移生存期、總生存期、不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。

從2018年12月至2020年3月，共有425名患者參加了CONTINUUM試驗(yàn)。中位隨訪42個(gè)月后，信迪利單抗組患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了41%，并且3年沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)。事件生存率從76% 增加至86%（風(fēng)險(xiǎn)比HR：0.59；95% 置信區(qū)間：0.38-0.92；p=0.019）；轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)降低43%，無(wú)轉(zhuǎn)移生存率從83%提高到90%；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低46%，無(wú)復(fù)發(fā)生存率從86%提高到93%。

中位隨訪42個(gè)月后，信迪利單抗組患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了41%，3年無(wú)事件生存率從76%提高到86%。圖片來(lái)源：《柳葉刀》

信迪利單抗組3-4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（74% vs. 65%），其中大多數(shù)與放療和化療有關(guān)，最常見的包括粘膜炎（33 % vs. 30%）、白細(xì)胞減少癥（26% vs. 22%）和中性粒細(xì)胞減少癥（24% vs. 21%）。兩組中分別有2 名（1%）和1 名（1%）患者發(fā)生5 級(jí)。毒性。信迪利單抗組3-4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為10%。 71%的患者能夠完成方案中指定的12項(xiàng)信迪利單抗治療。此外，信迪利單抗組患者的生活質(zhì)量沒(méi)有明顯下降。

據(jù)悉，這項(xiàng)研究也存在一些缺陷：例如，所有患者都是來(lái)自高發(fā)地區(qū)的中國(guó)患者，并且99%以上患有非角化性癌癥。因此，研究結(jié)論是否可以推廣到低發(fā)地區(qū)、其他族群或角化性鱗狀細(xì)胞癌患者中，還需要進(jìn)一步研究。此外，CONTINUUM是一項(xiàng)開放標(biāo)簽試驗(yàn)，與安慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)相比存在潛在偏倚。而且，新計(jì)劃的成本效益尚不清楚，研究人員表示將進(jìn)行正式的健康經(jīng)濟(jì)學(xué)分析來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題。

由于PD-1抗體免疫療法已成為復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，人們對(duì)其對(duì)局部晚期腫瘤的療效寄予厚望。然而，近三年來(lái)，在鼻咽癌以外的其他局部晚期頭頸部腫瘤（口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽癌）中，有3項(xiàng)研究在基礎(chǔ)上聯(lián)合使用PD-1或PD-L1。放射治療和化學(xué)治療?？贵w的臨床試驗(yàn)結(jié)果為陰性。美國(guó)埃默里大學(xué)Nabil F. Saba教授在這項(xiàng)研究的相關(guān)評(píng)論中表示：“這是首次在包括鼻咽癌在內(nèi)的局部晚期頭頸部腫瘤中觀察到免疫治療的顯著獲益?！?”。

研究人員認(rèn)為，CONTINUUM臨床試驗(yàn)的結(jié)果與之前其他頭頸癌試驗(yàn)的結(jié)果不同的最重要原因可能是CONTINUUM試驗(yàn)使用了誘導(dǎo)PD-1抗體治療，這可能表明了早期使用的重要性放療前的免疫治療。該研究的評(píng)論指出：“雖然在免疫療法時(shí)代，押注誘導(dǎo)療法絕不是成功的保證，但CONTINUUM 試驗(yàn)很可能為我們指明了正確的方向?！?